Δεν μπορούμε να εμπιστευτούμε τις εκτιμήσεις του CDC για την αποτελεσματικότητα του εμβολίου κατά της γρίπης

Κάθε χρόνο, το CDC δημοσιεύει μια εκτίμηση της αποτελεσματικότητας του εμβολίου της γρίπης κατά την προηγούμενη περίοδο γρίπης. Πρόσφατα, ο διευθυντής των NIH επέκρινε τον σχεδιασμό του αρνητικού τεστ από τον οποίο προέρχονται οι εκτιμήσεις. Είχε δίκιο. Η βασική προϋπόθεση του σχεδιασμού είναι δίκοπο μαχαίρι: αφενός, ο περιορισμός του δείγματος σε άτομα που ζήτησαν ιατρική περίθαλψη μπορεί να μειώσει τη σύγχυση από τη συμπεριφορά αναζήτησης υγειονομικής περίθαλψης· αφετέρου, αυτός ο περιορισμός θα μπορούσε να προσθέσει έναν άλλο τύπο μεροληψίας - την μεροληψία σύγκρουσης - η οποία δεν εκτιμάται τόσο ευρέως. Η καθαρή μεροληψία παραμένει άγνωστη.

Αυτό, ωστόσο, δεν είναι το μόνο μειονέκτημα των μελετών περιπτώσεων-ελέγχων του εμβολίου της γρίπης με αρνητικά αποτελέσματα. Σε αυτήν την ανάρτηση, θα εκθέσω τα αμφιλεγόμενα αποτελέσματα μιας μεγάλης μελέτης του εμβολίου της γρίπης την περίοδο 2022-2023, όταν το εμβόλιο ήταν καλά ταιριασμένο με το κυρίαρχο στέλεχος. Η μελέτη βασίστηκε στο Δίκτυο Αποτελεσματικότητας Εμβολίων VISION , ένα από τα πολλά δίκτυα που συνεργάζονται με το CDC. Παρακάτω παρατίθενται τα δημοσιευμένα αποτελέσματα.

Σύγχυση λόγω του υποβάθρου του κινδύνου μόλυνσης

Ο κίνδυνος μόλυνσης ποικίλλει πάντα κατά τη διάρκεια της περιόδου γρίπης. Ήταν υψηλός από τον Οκτώβριο έως τον Δεκέμβριο του 2022 και χαμηλός από τον Ιανουάριο έως τον Μάρτιο του 2023 (Σχήμα).

Δεδομένου του μεταβαλλόμενου κινδύνου μόλυνσης, μια έγκυρη σύγκριση των εμβολιασμένων και των μη εμβολιασμένων απαιτεί παρόμοιες κατανομές των δύο πληθυσμών με την πάροδο του χρόνου. Αυτό δεν ισχύει επειδή ο εμβολιασμός σχετίζεται με τον ημερολογιακό χρόνο (εφαρμογή).

[Οι συγγραφείς παρουσιάζουν την κατάσταση εμβολιασμού κατά τη στιγμή της αναζήτησης φροντίδας, αλλά οι περισσότεροι άνθρωποι εμβολιάστηκαν μέχρι τα τέλη Δεκεμβρίου και το ποσοστό των εμβολιασμένων ατόμων σταθεροποιήθηκε τον Ιανουάριο σε περίπου 45% των συναντήσεων.]

Όπως φαίνεται παρακάτω (Πίνακας), το ποσοστό του εμβολιασμένου πληθυσμού από τον Οκτώβριο έως τον Δεκέμβριο (47%), μια περίοδο υψηλού υποβάθρου κινδύνου, ήταν χαμηλότερο από το συγκρίσιμο ποσοστό στον μη εμβολιασμένο πληθυσμό (61%). Φυσικά, τα συμπληρωματικά μερίδια από τον Ιανουάριο έως τον Μάρτιο, μια περίοδο χαμηλού κινδύνου, αντιστράφηκαν: 53% έναντι 39%.

Από τεχνικής άποψης, τα εμβολιασμένα άτομα συσσώρευσαν περισσότερο χρόνο έκθεσης όταν ο βασικός κίνδυνος μόλυνσης ήταν χαμηλός (53%), ενώ τα μη εμβολιασμένα άτομα συσσώρευσαν περισσότερο χρόνο έκθεσης όταν ο βασικός κίνδυνος ήταν υψηλός (61%). Επιπλέον, δεδομένου ότι οι συγγραφείς απέκλεισαν συμβάντα που συνέβησαν εντός δύο εβδομάδων από τον εμβολιασμό, όσοι εμβολιάστηκαν το δεύτερο δεκαπενθήμερο του Δεκεμβρίου 2022 συνέβαλαν σε συμβάντα μόνο τον Ιανουάριο του 2023, μια περίοδο χαμηλότερου κινδύνου. Θα επανέλθω σε αυτήν την αναλυτική απόφαση στην επόμενη ενότητα.

Είναι εύκολο να κατανοήσουμε την προκατάληψη (αριστερός πίνακας παρακάτω) αν εξετάσουμε ένα ακραίο παράδειγμα όπου κανείς δεν ενέθηκε κατά την πρώτη περίοδο και σε όλους έγινε ένεση με αλατούχο διάλυμα στην αρχή της δεύτερης περιόδου (δεξιός πίνακας). Αν συγκρίνουμε το ποσοστό μόλυνσης στους «εμβολιασμένους» με το ποσοστό στους «μη εμβολιασμένους», η ένεση με αλατούχο διάλυμα θα φαινόταν αποτελεσματική...

Αυτή η μεροληψία εξηγήθηκε στο πλαίσιο των εμβολίων κατά της Covid κατά τη διάρκεια της πανδημίας και αποδείχθηκε σε μια μελέτη από το Οντάριο του Καναδά. Από όσο γνωρίζω, δεν έγινε κατανοητή στο πλαίσιο του εμβολίου της γρίπης, όπου η κυκλοφορία συνήθως ακολουθεί το αυξανόμενο κύμα και ολοκληρώνεται γύρω από την χειμερινή κορύφωση.

Η σύγχυση των τάσεων στον υποκείμενο κίνδυνο λόγω χρόνου μπορεί να αποφευχθεί σε ένα σχέδιο κοόρτης με την αντιστοίχιση ενός μη εμβολιασμένου ατόμου με ένα εμβολιασμένο άτομο κατά την ημερομηνία εμβολιασμού (και τον τερματισμό της παρατήρησης όταν το πρώτο εμβολιαστεί, εάν έχει).

Αθάνατη Χρονική Προκατάληψη

Όπως ανέφερα παραπάνω, οι συγγραφείς απέκλεισαν ορισμένα γεγονότα. Γράφουν:

«Εξαιρέθηκαν τα περιστατικά σε ασθενείς με τεκμηριωμένο εμβολιασμό <14 ημέρες πριν από την ημερομηνία αναφοράς. Η ημερομηνία αναφοράς ορίστηκε ως η προγενέστερη από τις δύο ημερομηνίες: τεστ γρίπης ή επίσκεψη στο ΤΕΠ/ΚΥ ή εισαγωγή.»

Ο αποκλεισμός πρώιμων συμβάντων στους εμβολιασμένους είναι μια γνωστή πηγή μεροληψίας , που οδηγεί σε μια αντίστροφη συσχέτιση με τον εμβολιασμό και προσθέτει ένα στοιχείο μεροληψίας σε ένα εκτιμώμενο αποτέλεσμα. Τόσο το όνομα - μεροληψία αθανάτου χρόνου - όσο και ο μηχανισμός είναι πολύ τεχνικά για να εξηγηθούν εδώ.

Πρόσφατα, έδειξα πώς λειτούργησε η μεροληψία του αθάνατου χρόνου σε μια μελέτη ενός εμβολίου Covid στο Κατάρ. Η εξάλειψη της μεροληψίας, συμπεριλαμβάνοντας αυτά τα πρώιμα συμβάντα, έχει αλλάξει δραστικά τις εκτιμήσεις της αποτελεσματικότητας, μειώνοντας μερικές φορές τους αριθμούς κατά το ήμισυ. Εάν αυτή η μεροληψία αφαιρεθεί στη μελέτη του εμβολίου της γρίπης, οι εκτιμήσεις της αποτελεσματικότητας στην περιοχή από 30% έως 40% μπορεί να αλλάξουν σε 20% ή χαμηλότερα.

Πόσα πρώιμα συμβάντα εξαιρέθηκαν; Πιθανώς πολλά, αλλά ο αριθμός είναι κρυφός. Σύμφωνα με ένα διάγραμμα ροής, σχεδόν 2,000 συναντήσεις εξωτερικών ιατρείων εξαιρέθηκαν επειδή ο εμβολιασμός πραγματοποιήθηκε 1-13 ημέρες πριν από την ημερομηνία αναφοράς ή επειδή η κατάσταση εμβολιασμού ήταν άγνωστη. Δεν υπάρχει ανάλυση.

Πόση από την εκτιμώμενη αποτελεσματικότητα στο δίκτυο VISION οφείλεται στον συνδυασμό της χρονικής μεροληψίας λόγω αθανασίας και της σύγχυσης λόγω των τάσεων του χρόνου στον κίνδυνο υποβάθρου; Δεν μπορώ να δώσω μια ποσοτική απάντηση, αλλά σίγουρα είναι μεγάλη, αν όχι όλη, η συσχέτιση. Αλλού, έδειξα μηδενική αποτελεσματικότητα του εμβολίου της γρίπης εκείνη την εποχή, αναλύοντας εκ νέου δεδομένα από μια μελέτη κοόρτης που ανέφερε αποτελεσματικότητα τόσο έναντι της συμπτωματικής όσο και της ασυμπτωματικής λοίμωξης.

Υπάρχουν και άλλα αμφισβητήσιμα ευρήματα στη μελέτη, τα οποία θα συζητηθούν στην υπόλοιπη ανάρτηση.

Χαμηλότερη αποτελεσματικότητα έναντι της νοσηλείας;

Ο παρακάτω πίνακας δείχνει τις μη προσαρμοσμένες και προσαρμοσμένες εκτιμήσεις της αποτελεσματικότητας του εμβολίου σε σχέση με μια εξωτερική επίσκεψη (αριστερά) και μια νοσηλεία (δεξιά), συνολικά και σε διάφορα στρώματα.

Οι προσαρμοσμένες εκτιμήσεις για τη νοσηλεία (στήλη Δ) ήταν σχεδόν πάντα μικρότερες από τις προσαρμοσμένες εκτιμήσεις για μια εξωτερική επίσκεψη (στήλη Β). Αυτό είναι ασυνήθιστο. Αναμένουμε παρόμοιες ή ισχυρότερες επιδράσεις με αυξημένη σοβαρότητα (από εξωτερικό ιατρείο σε εσωτερικό ιατρείο) επειδή κάθε βήμα προσθέτει έναν ακόμη πολλαπλασιαστή λόγου κινδύνου (≤1) από δύο ακολουθίες υπό όρους πιθανοτήτων. Ποια είναι η εξήγηση; Τι έχουν να πουν οι συγγραφείς για το θέμα;

Καταρχάς, γράφουν ότι «βρήκαν παρόμοια βίαιη συμπεριφορά στα ίδια συστήματα υγείας σε εξωτερικά και εσωτερικά νοσοκομειακά περιβάλλοντα».

Παρόμοια; Περιγράφεται με ακρίβεια ως «παρόμοια» η σταθερά χαμηλότερη αποτελεσματικότητα, μερικές φορές σημαντικά χαμηλότερη;

Δεύτερον, αναγνωρίζουν ότι κάτι είναι απροσδόκητο και δυσκολεύονται να δώσουν (μη πειστικές) εξηγήσεις.

Η προκατάληψη για τους υγιείς εμβολιασμένους

Στην πλειονότητα των αναλύσεων των εξωτερικών ασθενών και σε όλες τις αναλύσεις των νοσηλειών, η εκτιμώμενη αποτελεσματικότητα ήταν χαμηλότερη μετά την προσαρμογή (στήλες Α έναντι Β· στήλες Γ έναντι Δ). Η εξήγηση είναι η συγχυτική μεροληψία. Οι εμβολιασμένοι ήταν υγιέστεροι από τους μη εμβολιασμένους και, ως εκ τούτου, τουλάχιστον ένα μέρος της μη προσαρμοσμένης συσχέτισης αντανακλά την καλύτερη κατάσταση υγείας των εμβολιασμένων, η οποία προσέφερε κάποια προστασία.

Η προκατάληψη των υγιών εμβολιασμένων είναι γνωστή. (Αφιέρωσα πολλές αναρτήσεις σε αυτό το θέμα στο πλαίσιο των εμβολίων κατά της Covid .) Δυστυχώς, δεν μπορεί να εξαλειφθεί πλήρως από μοντέλα παλινδρόμησης, όσο εξελιγμένα κι αν είναι. Ορισμένες πτυχές της κατάστασης της υγείας δεν αποτυπώνονται από μετρούμενες μεταβλητές. Οι λεγόμενες προσαρμοσμένες εκτιμήσεις εξακολουθούν να είναι προκατειλημμένες.

Τι είδους μοντέλα;

Οι συγγραφείς γράφουν:

«Τα μοντέλα προσαρμόστηκαν για προκαθορισμένους συγχυτικούς παράγοντες, όπως η ηλικία, ο τόπος μελέτης και ο ημερολογιακός χρόνος, καθώς και οποιαδήποτε συνμεταβλητή με SMD >0.20. Η ηλικία και ο ημερολογιακός χρόνος μοντελοποιήθηκαν ως φυσικές κυβικές μεταβλητές spline. Επίσης, τα βάρη αντίστροφης προδιάθεσης για εμβολιασμό (IPVWs) εκτιμήθηκαν μέσω γενικευμένων ενισχυμένων δέντρων παλινδρόμησης και χρησιμοποιήθηκαν σε λογιστικά μοντέλα παλινδρόμησης για να ληφθούν υπόψη πρόσθετες ανισορροπίες μεταξύ εμβολιασμένων και μη εμβολιασμένων ομάδων.»

Οι συγγραφείς χρησιμοποίησαν ασυνήθιστα πολύπλοκα μοντέλα που περιελάμβαναν κλασικές συνμεταβλητές (μερικές σε μη γραμμική μορφή) συν αντίστροφη πιθανότητα στάθμισης θεραπείας (IPTW) για να λάβουν υπόψη την «επιπλέον ανισορροπία». Δεν είναι σαφές πώς εντοπίστηκε η «επιπλέον ανισορροπία» και ποιες μεταβλητές χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό των βαρών. Κανείς δεν θα μπορούσε να αναπαράγει την ανάλυσή του με βάση αυτήν την περιγραφή, ακόμη και αν του δινόταν το σύνολο δεδομένων.

Υψηλότερη αποτελεσματικότητα στους ηλικιωμένους;

Ένα άλλο σύνολο αμφισβητήσιμων αποτελεσμάτων παρουσιάζεται παρακάτω. Αναφέρθηκε στην περίληψη.

Συνήθως αναμένουμε χαμηλότερη αποτελεσματικότητα στους ηλικιωμένους λόγω της εξασθενημένης ανοσολογικής απόκρισης με τη γήρανση. Πράγματι, παρατηρούμε μια κάπως μικρότερη VE έναντι των εξωτερικών ασθενών στους ηλικιωμένους (41% έναντι 45%). Απροσδόκητα, ωστόσο, η αποτελεσματικότητα έναντι της νοσηλείας είναι πολύ ισχυρότερη στους ηλικιωμένους (41% έναντι 23%). Ένα αξιόπιστο αποτέλεσμα;

Προφανώς, οι συγγραφείς παρατήρησαν τα ιδιόμορφα αποτελέσματα και υποστηρίζουν ότι «η VE ανά ηλικιακή ομάδα δεν μπορεί να συγκριθεί άμεσα, καθώς οι περισσότεροι νεαροί ενήλικες έλαβαν αδρανοποιημένα εμβόλια τυπικής δόσης και οι περισσότεροι ηλικιωμένοι ενήλικες έλαβαν ενισχυμένα προϊόντα, όπως αδρανοποιημένα ή ανοσοενισχυμένα εμβόλια υψηλής δόσης».

Λοιπόν, αυτή η εξήγηση δεν εξηγεί γιατί το αξιοσημείωτο όφελος των «ενισχυμένων προϊόντων» παρατηρήθηκε μόνο για νοσηλεία. Πράγματι, οι συγγραφείς παραδέχονται: «Παρά το γεγονός ότι οι περισσότεροι εμβολιασμένοι ηλικιωμένοι ενήλικες έλαβαν ενισχυμένα προϊόντα εμβολίων, η VE [για εξωτερικές ιατρικές συνεδρίες] ήταν παρόμοια σε σύγκριση με τους νεότερους ενήλικες που έλαβαν ως επί το πλείστον αδρανοποιημένα εμβόλια τυπικής δόσης».

Με λίγα λόγια, αυτά τα ευρήματα παραμένουν ανεξήγητα. Δεν μπορούμε να τα εμπιστευτούμε.

Η έκβαση των νοσηλευόμενων ασθενών με γρίπη

Αν και δεν αναφέρεται ρητά, οι συγγραφείς παρουσιάζουν ένα σύνολο αποτελεσμάτων από ένα σχεδιασμό ένθετης κοόρτης.

Γράφουν:

«Ως δευτερεύοντα στόχο, για να διερευνήσουμε εάν τα χαρακτηριστικά των ασθενών και τα ενδονοσοκομειακά αποτελέσματα ήταν διαφορετικά μεταξύ εμβολιασμένων και μη εμβολιασμένων κρουσμάτων θετικών στη γρίπη, συγκρίναμε τα ποσοστά των ασθενών με πιο σοβαρά κλινικά αποτελέσματα ανά κατάσταση εμβολιασμού κατά τη γρίπη, κατηγοριοποιημένα ανά ηλικία (18–64, ≥65 έτη)…»

Με άλλα λόγια, συνέκριναν την έκβαση, συμπεριλαμβανομένου του θανάτου, των νοσηλευόμενων ασθενών με γρίπη ανάλογα με την κατάσταση εμβολιασμού τους. Δυστυχώς, δεν προσπάθησαν να προσαρμόσουν τα χαρακτηριστικά της αρχικής μελέτης, επομένως το συμπέρασμα είναι περιορισμένο. Θα επικεντρωθώ στη θνησιμότητα των ηλικιωμένων (σχεδόν το 70% όλων των θανάτων).

Στον πληθυσμό των νοσηλευόμενων ηλικιωμένων ασθενών με γρίπη, οι εμβολιασμένοι ήταν μεγαλύτεροι σε ηλικία και πιο άρρωστοι από τους μη εμβολιασμένους, αλλά οι διαφορές ήταν γενικά μικρές. Η θνησιμότητα των πρώτων ήταν 50% υψηλότερη: λόγος κινδύνου = 4.0/2.7 = 1.5. Παρόλο που δεν είναι δυνατή η επίσημη προσαρμογή, μπορούμε να δοκιμάσουμε μερικά υποθετικά παραδείγματα.

Ας υποθέσουμε ότι ο εμβολιασμός ήταν χρήσιμος και το πραγματικό αποτέλεσμα κυμαινόταν από έναν λόγο κινδύνου 0.5 έως 0.75 (50% έως 25% αποτελεσματικότητα έναντι θανάτου) εάν ένα ηλικιωμένο άτομο νοσηλευόταν λόγω γρίπης. Τότε, η συγχυτική επίδραση θα έπρεπε να έχει αλλάξει έναν λόγο κινδύνου 0.75 (αληθές) ή 0.5 (αληθές) σε 1.5 (προκατειλημμένο), που είναι μια διπλάσια (1.5/0.75) ή τριπλάσια (1.5/0.5) μετατόπιση στην κλίμακα αναλογίας. Εάν είναι αλήθεια, αυτό είναι εξαιρετικά συγχυτικό, ίσως ισχυρότερο από αυτό που θα περίμενε κανείς από τις αναφερόμενες διαφορές στην ηλικία και ορισμένα βασικά χαρακτηριστικά. Προσέφερε το εμβόλιο της γρίπης κάποια προστασία σε αυτούς τους ασθενείς;

Είναι ενδιαφέρον να διαβάσουμε την περιγραφή αυτών των δεδομένων από τους συγγραφείς. Γράφουν:

«Τα βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά και οι υποκείμενες ιατρικές παθήσεις ήταν παρόμοια μεταξύ των εμβολιασμένων και μη εμβολιασμένων ομάδων εντός αυτού του ηλικιακού στρώματος... Το ποσοστό που παρουσίασε σοβαρά κλινικά αποτελέσματα εντός νοσοκομείου, συμπεριλαμβανομένης της εισαγωγής σε ΜΕΘ, της λήψης ενδομητρίου ή του θανάτου, ήταν παρόμοιο μεταξύ των ομάδων εμβολιασμού.»

Δεν ισχυρίζονται καν κάποιο κρυφό όφελος. Δεν υποθέτουν ότι υπάρχει κάποια ουσιαστική σύγχυση, αλλά θεωρούν τη διαφορετική θνησιμότητα (4.0% έναντι 2.7%) ως «παρόμοια». Αν ακολουθήσουμε τη συλλογιστική τους, ίσως αναρωτηθούμε αν ο εμβολιασμός αύξησε τον κίνδυνο θανάτου σε αυτούς τους ασθενείς.

Επίλογος

Επέλεξα να εξετάσω προσεκτικά μια εργασία αντί να επικρίνω τη γενική μεθοδολογία, επειδή αυτή η εργασία κατέδειξε μια σειρά από προβλήματα, μερικά από τα οποία είναι κοινά και σε άλλες μελέτες του εμβολίου της γρίπης που βασίζονται στο CDC.

Δεδομένου ότι δεν θα διεξαχθούν ποτέ τυχαιοποιημένες δοκιμές, θα πρέπει να αναζητηθούν άλλα σχέδια. Ανέφερα δύο πιθανές λύσεις σε προηγούμενες αναρτήσεις: 1) Μια μελέτη κοόρτης με δύο αποτελέσματα: συμπτωματική λοίμωξη και ασυμπτωματική λοίμωξη· 2) Σχεδιασμός ασυνέχειας παλινδρόμησης . Μέχρι στιγμής, καμία από τις δύο δεν έδειξε πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα του ετήσιου εμβολίου κατά της γρίπης.

Αναδημοσίευση από το Medium