The Lancet Regional Health – Ευρώπη
Αγαπητέ συντάκτη,
Nordstrӧm et al. έχουν μελετήσει τη σχετική αποτελεσματικότητα της τέταρτης δόσης ενός εμβολίου κατά της Covid έναντι του θανάτου από κάθε αιτία, έναντι τριών δόσεων, σε ηλικιωμένους κατοίκους της Σουηδίας. Μία από τις δύο ομάδες τους περιελάμβανε 24,524 κατοίκους γηροκομείων. Οι συγγραφείς εκτίμησαν την αποτελεσματικότητα του εμβολίου σε περίπου 40% στους ευάλωτους ηλικιωμένους (αναλογία ποσοστού περίπου 0.6).
Όπως θα δείξω εδώ, το πραγματικό αποτέλεσμα ήταν κάπου μεταξύ ενός λόγου ποσοστού 1.2 και 2.4, δηλαδή, αρνητική αποτελεσματικότητα. Η τέταρτη δόση ήταν στην καλύτερη περίπτωση μάταιη και ενδεχομένως επιβλαβής για αυτόν τον ευάλωτο πληθυσμό.
Ο σχεδιασμός της μελέτης ήταν απλός. Οι λήπτες τριών δόσεων αντιστοιχίστηκαν με τους λήπτες τεσσάρων δόσεων ως προς διάφορες μεταβλητές και η αντίστοιχη ομάδα παρακολουθήθηκε για θάνατο από οποιαδήποτε αιτία. Οι συγγραφείς παρέλειψαν την πρώτη εβδομάδα μετά τον εμβολιασμό και εκτίμησαν την επίδραση σε δύο διαστήματα. Το καλύτερο αποτέλεσμα (σχετική αποτελεσματικότητα 39%) προέκυψε από μια περίοδο παρακολούθησης 7-60 ημερών, κατά την οποία συνέβησαν τα τρία τέταρτα των θανάτων.
Οι συγγραφείς γνώριζαν την βασική απειλή για την εγκυρότητα των αποτελεσμάτων τους: την υπολειμματική σύγχυση από μη μετρημένα χαρακτηριστικά υγείας. Γράφουν:
«Επιπλέον, παρόλο που οι λήπτες τρίτης δόσης είχαν παρόμοια αρχικά χαρακτηριστικά με τους λήπτες τέταρτης δόσης, ορισμένοι λήπτες τρίτης δόσης πιθανότατα δεν έλαβαν την τέταρτη δόση λόγω επιδείνωσης της υγείας τους, η οποία δεν αποτυπώθηκε στα αρχικά χαρακτηριστικά. Εάν ναι, αυτό θα αύξανε τον κίνδυνο θανάτου τους και θα οδηγούσε σε υψηλότερη εκτιμώμενη VE.»
Αυτό είναι το Προκατάληψη «υγιών εμβολιασμένων», που τεκμηριώνεται επανειλημμένα σε διάφορα σύνολα δεδομένων από διαφορετικές χώρες. Οι εμβολιασμένοι είναι κατά μέσο όρο πιο υγιείς από τους μη εμβολιασμένους, και όσοι έλαβαν τη δόση N+1 ήταν πιο υγιείς από εκείνους που έλαβαν τη δόση N. Αυτό ίσχυε και στα δεδομένα του Ηνωμένου Βασιλείου για λήπτες τρίτης δόσης (έναντι των ληπτών δύο δόσεων) και λήπτες τέταρτης δόσης (έναντι των ληπτών τριών δόσεων).
Ευτυχώς, η προκατάληψη μπορεί να εξαλειφθεί, τουλάχιστον κατά προσέγγιση. Ερευνητές από Hungary και οι ΗΠΑ (και τον εαυτό μου) πρότεινε ανεξάρτητα μια παρόμοια μέθοδο διόρθωσης για τον θάνατο από Covid, χρησιμοποιώντας δεδομένα για θανάτους που δεν οφείλονται σε Covid. Υπολογίζουμε έναν παράγοντα μεροληψίας - την αναλογία των θανάτων που δεν οφείλονται σε Covid στην ομάδα με την πιο άρρωστη έναντι της ομάδας με την πιο υγιή - ο οποίος αντανακλά διαφορετικά χαρακτηριστικά αναφοράς. Στη συνέχεια, πολλαπλασιάζουμε τον λόγο μεροληψίας κινδύνου θανάτου από Covid με τον παράγοντα μεροληψίας.
Η λογική είναι απλή: προσαρμόζουμε τον κίνδυνο θανάτου από Covid προς τα πάνω στην πιο υγιή ομάδα, για να δημιουργήσουμε δύο ομάδες που έχουν συγκρίσιμο βασικό κίνδυνο θνησιμότητας. Η υπόλοιπη διαφορά θνησιμότητας, προς οποιαδήποτε κατεύθυνση, θα πρέπει να εκτιμήσει την επίδραση του εμβολίου. Η διόρθωση μας οδηγεί πέρα από την ατελή προσαρμογή μέσω αντιστοίχισης ή πολυμεταβλητής παλινδρόμησης, επειδή λαμβάνει υπόψη μη μετρημένες σχετικές μεταβλητές.
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τον θάνατο από Covid και τον θάνατο εκτός Covid στη μελέτη των Nordstrӧm et al., αλλά η ίδια διόρθωση μπορεί να εφαρμοστεί στη θνησιμότητα από κάθε αιτία, το τελικό σημείο της μελέτης, όπως εξηγείται στη συνέχεια.
Το γεγονός ότι οι λήπτες τεσσάρων δόσεων ήταν πιο υγιείς είναι εμφανές στα αθροιστικά γραφήματα θνησιμότητας, τα οποία διαχωρίζονται στην αρχή κιόλας της παρακολούθησης (Σχήμα παρακάτω). Αυτή είναι μια σαφής ένδειξη διαφορετικού κινδύνου θνησιμότητας κατά την έναρξη, επειδή δεν αναμένουμε κανένα όφελος από την τέταρτη δόση εντός μίας εβδομάδας από την ένεση. Ως εκ τούτου, ο λόγος θνησιμότητας μέχρι το τέλος της πρώτης εβδομάδας θα πρέπει να εκτιμά τον παράγοντα μεροληψίας, ο οποίος μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη διόρθωση των λόγων ρυθμού, που προκύπτουν από μεταγενέστερη, αριστερόστροφη παρακολούθηση.
Μη έχοντας δεδομένα για το ποσοστό ή τον αριθμό των θανάτων πριν από την έβδομη ημέρα (περίπου 150;), εκτίμησα οπτικά ότι η αναλογία ήταν περίπου 4 (μεγεθυμένη εικόνα στα αριστερά).
Στα δεξιά του πίνακα 3 των συγγραφέων (παρακάτω), υπολόγισα τον διορθωμένο λόγο ποσοστού για θανάτους από κάθε αιτία κατά τη διάρκεια 7-60 ημερών παρακολούθησης, υποθέτοντας συντελεστή μεροληψίας 4 (οπτική εκτίμηση), 3 και 2 (πιο συντηρητική). Η διορθωμένη επίδραση κυμαίνεται από 2.4 έως 1.2 έναντι της τέταρτης δόσης, η οποία αποτελεί επιβλαβή επίδραση.
Η ίδια έντονη προκατάληψη ήταν εμφανής και στο μια μελέτη για τους κατοίκους οίκων ευγηρίας στο Ισραήλ κατά τη διάρκεια της πρώτης εκστρατείας εμβολιασμού. Μετά τη διόρθωση, ο εκτιμώμενος λόγος κινδύνου (δύο δόσεις έναντι μη εμβολιασμένων) ήταν 1.6 στις 30 ημέρες παρακολούθησης και μηδενικός στις 60 ημέρες παρακολούθησης. Όπως γνωρίζετε, δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες δοκιμές με τελικό σημείο θνησιμότητας. Οι μόνες που έχουμε είναι οι μελέτες παρατήρησης με τάση για μεροληψία.
Οι αρχές δημόσιας υγείας στη Σουηδία και αλλού συστήνουν μια ακόμη ενισχυτική δόση σε ευάλωτους κατοίκους οίκων ευγηρίας το ερχόμενο φθινόπωρο. Είμαι βέβαιος ότι συμφωνούμε ότι κανείς δεν θέλει να συστήσει μια ένεση που είναι στην καλύτερη περίπτωση άχρηστη και ενδεχομένως επιβλαβής.
Θα μπορούσα να σας είχα υποβάλει αυτήν την επιστολή, όπως συνήθως, και να τη δημοσιεύσω εδώ, σε περίπτωση απόρριψης. Ωστόσο, είχα προσπαθήσει να υποβάλω επιστολές τρεις φορές πριν και αποφάσισα να αντιστρέψω τη σειρά αυτή τη φορά. Παρεμπιπτόντως, η δική μου δεύτερος η απορριφθείσα επιστολή υποβλήθηκε στο Νυστέρι, και το σημείο που έθιξα εκεί σχετικά με την υπολειμματική συγχυτική προκατάληψη αποκαλύφθηκε πρόσφατα (από άλλους) στο μια επιστολή προς τον εκδότη του New England Journal of Medicine.
Ελπίζω να ζητήσετε την απάντηση των συγγραφέων, να δημοσιεύσετε αυτήν την επιστολή στο περιοδικό σας και να εξετάσετε το ενδεχόμενο ανάκλησης της εργασίας μέχρι... Nordstrӧm et al.
Με αγάπη,
Εγιάλ Σαχάρ, MD, MPH
Ομότιμος Καθηγητής Δημόσιας Υγείας
https://www.u.arizona.edu/~shahar/
Μπές στην κουβέντα:
Δημοσιεύτηκε υπό την αιγίδα Creative Commons Attribution 4.0 Διεθνής άδεια
Για ανατυπώσεις, παρακαλούμε ορίστε τον κανονικό σύνδεσμο πίσω στο πρωτότυπο Ινστιτούτο Brownstone Άρθρο και Συγγραφέας.
