Η αληθοφάνεια αλλά όχι η επιστήμη έχει κυριαρχήσει στις δημόσιες συζητήσεις για την πανδημία Covid

«Οι επιθέσεις εναντίον μου, ειλικρινά, είναι επιθέσεις κατά της επιστήμης .» ~ Άντονι Φάουτσι, 9 Ιουνίου 2021 (MSNBC).

Παράλογο.

Καταρχάς, ο Δρ. Φάουτσι δεν έχει αναφερθεί με ακρίβεια σε επιστημονικά ερωτήματα καθ' όλη τη διάρκεια της πανδημίας Covid-19. Αφετέρου, η βασική διαλεκτική της επιστήμης είναι η επιχειρηματολογία, η αμφισβήτηση, η συζήτηση. Χωρίς συζήτηση, η επιστήμη δεν είναι τίποτα περισσότερο από προπαγάνδα. 

Ωστόσο, κάποιος θα μπορούσε να αναρωτηθεί, πώς ήταν δυνατόν να παρουσιάζεται τεχνικό υλικό στο αμερικανικό κοινό, αν όχι στο διεθνές, για σχεδόν τρία χρόνια και να επιτυγχάνεται μια γενική κατανόηση ότι τα θέματα ήταν «επιστημονικά», ενώ στην πραγματικότητα δεν ήταν; Υποστηρίζω ότι αυτό που έχει τροφοδοτηθεί σε αυτό το κοινό μέσω των παραδοσιακών μέσων ενημέρωσης κατά τη διάρκεια της πανδημίας ήταν σε μεγάλο βαθμό αληθοφάνεια, αλλά όχι επιστήμη, και ότι τόσο το αμερικανικό όσο και το διεθνές κοινό, καθώς και οι περισσότεροι γιατροί και οι ίδιοι οι επιστήμονες, δεν μπορούν να διακρίνουν τη διαφορά. Ωστόσο, η διαφορά είναι θεμελιώδης και βαθιά.

Η επιστήμη ξεκινά με θεωρίες, υποθέσεις, που έχουν εξετάσιμες εμπειρικές επιπτώσεις. Παρ' όλα αυτά, αυτές οι θεωρίες δεν είναι επιστήμη. Παρακινούν την επιστήμη. Η επιστήμη προκύπτει όταν τα άτομα κάνουν πειράματα ή παρατηρήσεις που επηρεάζουν τις επιπτώσεις ή τις επιπτώσεις των θεωριών. Αυτά τα ευρήματα τείνουν να υποστηρίζουν ή να διαψεύδουν τις θεωρίες, οι οποίες στη συνέχεια τροποποιούνται ή ενημερώνονται για να προσαρμοστούν στις νέες παρατηρήσεις ή απορρίπτονται εάν πειστικά στοιχεία δείχνουν ότι δεν περιγράφουν τη φύση. Ο κύκλος στη συνέχεια επαναλαμβάνεται. Η επιστήμη είναι η εκτέλεση εμπειρικής ή παρατηρησιακής εργασίας για την απόκτηση στοιχείων που επιβεβαιώνουν ή διαψεύδουν θεωρίες.

Γενικά, οι θεωρίες τείνουν να είναι εύλογες δηλώσεις που περιγράφουν κάτι συγκεκριμένο για το πώς λειτουργεί η φύση. Η εύλογη αλήθεια εξαρτάται από τον παρατηρητή, καθώς αυτό που είναι εύλογο για έναν τεχνικά καταρτισμένο εμπειρογνώμονα μπορεί να μην είναι εύλογο για έναν μη ειδικό. Για παράδειγμα - ίσως υπεραπλουστευμένα - ο ηλιοκεντρισμός δεν ήταν εύλογος πριν ο Νικόλαος Κοπέρνικος δημοσιεύσει τη θεωρία του το 1543, και δεν ήταν ιδιαίτερα εύλογος στη συνέχεια για αρκετό καιρό, μέχρι που ο Γιοχάνες Κέπλερ κατάλαβε ότι οι αστρονομικές μετρήσεις που έκανε ο Τύχο Μπράχε υποδήλωναν τη βελτίωση των κυκλικών τροχιών του Κοπέρνικου σε ελλείψεις, καθώς και ότι οι μαθηματικοί κανόνες φαινόταν να διέπουν τις πλανητικές κινήσεις κατά μήκος αυτών των ελλείψεων - ωστόσο οι λόγοι για αυτούς τους μαθηματικούς κανόνες, ακόμη και αν ήταν καλές περιγραφές των κινήσεων, δεν ήταν εύλογοι μέχρι που ο Ισαάκ Νεύτωνας το 1687 διατύπωσε την ύπαρξη μιας παγκόσμιας βαρυτικής δύναμης μεταξύ των μαζών, μαζί με έναν νόμο της απόστασης ανάλογο προς τη μάζα, αντιστρόφως ανάλογο του τετραγώνου που διέπει το μέγεθος της βαρυτικής έλξης, και παρατήρησε πολλά ποσοτικά φαινόμενα που συνάδουν με και υποστηρίζουν αυτή τη θεωρία.

Σήμερα, δεν σκεφτόμαστε σχεδόν καθόλου την πιθανολογία των ελλειπτικών ηλιοκεντρικών τροχιών του ηλιακού συστήματος, επειδή τα παρατηρησιακά δεδομένα που εκτείνονται σε 335 χρόνια είναι σε μεγάλο βαθμό συμβατά με αυτή τη θεωρία. Αλλά ίσως διστάζουμε να θεωρήσουμε εύλογο ότι το φως ταξιδεύει ταυτόχρονα ως σωματίδια και κύματα, και ότι η πραγματοποίηση μετρήσεων στο φως, αυτό που κάνουμε ως παρατηρητές, καθορίζει αν βλέπουμε τη συμπεριφορά των σωματιδίων ή των κυμάτων, και μπορούμε να επιλέξουμε να παρατηρήσουμε είτε σωματίδια είτε κύματα, αλλά όχι και τα δύο ταυτόχρονα. Η φύση δεν είναι απαραίτητα εύλογη.

Παρόλα αυτά, οι εύλογες θεωρίες είναι εύκολο να γίνουν πιστευτές, και αυτό είναι το πρόβλημα. Αυτό μας ταΐζουν για σχεδόν τρία χρόνια της πανδημίας Covid-19. Στην πραγματικότητα, όμως, μας ταΐζουν με την αληθοφάνεια αντί για την επιστήμη για πολύ περισσότερο καιρό.

Επιστήμη της Λατρείας Φορτίου

Οι τσαρλατάνοι που ισχυρίζονταν ότι λυγίζουν κουτάλια με το μυαλό τους ή ισχυρίζονταν ότι μελετούσαν μη επιβεβαιώσιμη, μη αναπαραγώγιμη «εξωαισθητηριακή αντίληψη» ήταν πολύ δημοφιλείς στις δεκαετίες του 1960 και του 1970. Οι παράξενες πεποιθήσεις για το τι μπορούσε να εδραιώσει η «επιστήμη» έφτασαν σε τέτοιο επίπεδο που ο βραβευμένος με Νόμπελ Φυσικής Ρίτσαρντ Φάινμαν εκφώνησε την ομιλία αποφοίτησης του Caltech το 1974 (Feynman, 1974) θρηνώντας τέτοιες παράλογες πεποιθήσεις. Τα σχόλιά του δεν απευθύνονταν στο ευρύ κοινό, αλλά στους αποφοιτούντες φοιτητές του Caltech, πολλοί από τους οποίους ήταν προορισμένοι να γίνουν ακαδημαϊκοί επιστήμονες.

Στην ομιλία του, ο Φάινμαν περιέγραψε πώς οι κάτοικοι των νησιών της Νότιας Θάλασσας, μετά τον Δεύτερο Παγκόσμιο Πόλεμο, μιμήθηκαν τους Αμερικανούς στρατιώτες που στάθμευαν εκεί κατά τη διάρκεια του πολέμου, οι οποίοι είχαν καθοδηγήσει τις προσγειώσεις αεροπλάνων με προμήθειες. Οι κάτοικοι του νησιού, χρησιμοποιώντας τοπικά υλικά, αναπαρήγαγαν τη μορφή και τις συμπεριφορές αυτών που είχαν δει από τους Αμερικανούς στρατιώτες, αλλά δεν έφτασαν προμήθειες.

Στο πλαίσιο μας, το επιχείρημα του Φάινμαν θα ήταν ότι μέχρι μια θεωρία να έχει αντικειμενικά εμπειρικά στοιχεία που να την επηρεάζουν, παραμένει μόνο μια θεωρία, ανεξάρτητα από το πόσο εύλογη μπορεί να φαίνεται σε όλους όσους την υιοθετούν. Οι κάτοικοι του νησιού δεν αντιλαμβάνονταν το κρίσιμο γεγονός ότι δεν καταλάβαιναν πώς λειτουργούσε το σύστημα εφοδιασμού, παρά το πόσο εύλογη ήταν η αναπαραγωγή του για αυτούς. Ότι ο Φάινμαν ένιωσε την ανάγκη να προειδοποιήσει τους αποφοίτους του Caltech για τη διαφορά μεταξύ αληθοφάνειας και επιστήμης, υποδηλώνοντας ότι αυτή η διαφορά δεν είχε διδαχθεί επαρκώς στις σπουδές τους στο Ινστιτούτο. Δεν διδασκόταν ρητά όταν αυτός ο συγγραφέας ήταν προπτυχιακός φοιτητής εκεί εκείνα τα χρόνια, αλλά με κάποιο τρόπο, αναμενόταν να την είχαμε μάθει «μέσω όσμωσης».

Ιατρική βάσει αποδεικτικών στοιχείων

Ίσως δεν υπάρχει μεγαλύτερη απάτη αληθοφάνειας σήμερα από την « ιατρική που βασίζεται σε στοιχεία » (EBM). Αυτός ο όρος επινοήθηκε από τον Gordon Guyatt το 1990, μετά την πρώτη του απόπειρα, «Επιστημονική Ιατρική», που απέτυχε να γίνει αποδεκτός το προηγούμενο έτος. Ως πανεπιστημιακός επιδημιολόγος το 1991, προσβλήθηκα από την αλαζονεία και την άγνοια στη χρήση αυτού του όρου, EBM, σαν τα ιατρικά στοιχεία να ήταν κατά κάποιο τρόπο «μη επιστημονικά» μέχρι να διακηρυχθεί ένας νέος κλάδος με νέους κανόνες για τα στοιχεία. Δεν ήμουν ο μόνος που επέκρινε την EBM (Sackett et al., 1996), αν και μεγάλο μέρος αυτής της αρνητικής αντίδρασης φαίνεται να βασίστηκε στην απώλεια του αφηγηματικού ελέγχου και όχι στην αντικειμενική ανασκόπηση του τι είχε πραγματικά επιτύχει η ιατρική έρευνα χωρίς την «EBM».

Η δυτική ιατρική γνώση έχει συσσωρευτεί εδώ και χιλιάδες χρόνια. Στην Εβραϊκή Βίβλο (Έξοδος 21:19), «Όταν δύο μέρη μαλώνουν και το ένα χτυπήσει το άλλο... το θύμα θα θεραπευτεί πλήρως» [δική μου μετάφραση], πράγμα που υπονοεί ότι υπήρχαν άτομα που είχαν είδη ιατρικής γνώσης και ότι κάποιος βαθμός αποτελεσματικότητας ήταν εγγενής. Ο Ιπποκράτης, τον πέμπτο-τέταρτο αιώνα π.Χ., υποστήριξε ότι η ανάπτυξη ασθενειών μπορεί να μην είναι τυχαία, αλλά να σχετίζεται με την έκθεση στο περιβάλλον ή με ορισμένες συμπεριφορές. Εκείνη την εποχή, υπήρχαν πολλά από αυτά που σήμερα θα θεωρούσαμε αντιπαραδείγματα στην καλή ιατρική πρακτική. Παρ' όλα αυτά, ήταν μια αρχή, για να σκεφτούμε λογικά στοιχεία για την ιατρική γνώση.

Ο Τζέιμς Λιντ (1716-1794) υποστήριξε την προστασία από το σκορβούτο μέσω της κατανάλωσης εσπεριδοειδών. Αυτή η θεραπεία ήταν γνωστή στους αρχαίους και, ειδικότερα, είχε προταθεί νωρίτερα από τον Άγγλο στρατιωτικό χειρουργό Τζον Γούνταλ (1570-1643) - αλλά ο Γούνταλ αγνοήθηκε. Ο Λιντ λαμβάνει την εύνοια επειδή το 1747 διεξήγαγε μια μικρή αλλά επιτυχημένη, μη τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη δοκιμή πορτοκαλιών και λεμονιών έναντι άλλων ουσιών σε 12 ασθενείς με σκορβούτο.

Κατά τη διάρκεια του 1800, η ​​χρήση της ευλογιάς ως εμβολίου κατά της ευλογιάς από τον Edward Jenner εξελίχθηκε καλλιεργώντας την σε άλλα ζώα και τέθηκε σε γενική χρήση σε επιδημίες, έτσι ώστε μέχρι την υπόθεση Jacobson κατά Μασαχουσέτης στο Ανώτατο Δικαστήριο το 1905 , ο Πρόεδρος του Ανωτάτου Δικαστηρίου να μπορεί να ισχυριστεί ότι ο εμβολιασμός κατά της ευλογιάς είχε συμφωνηθεί από τις ιατρικές αρχές ως μια κοινώς αποδεκτή διαδικασία. Τα ιατρικά περιοδικά άρχισαν να δημοσιεύονται τακτικά και τον 1800. Για παράδειγμα, το Lancet άρχισε να εκδίδεται το 1824. Η συσσωρευόμενη ιατρική γνώση άρχισε να μοιράζεται και να συζητείται γενικότερα και ευρέως.

Μεταφερόμαστε γρήγορα στη δεκαετία του 1900. Το 1914-15, ο Joseph Goldberger (1915) διεξήγαγε μια μη τυχαιοποιημένη δοκιμή διατροφικής παρέμβασης που κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η πελλάγρα προκλήθηκε από την έλλειψη διαιτητικής νιασίνης. Τη δεκαετία του 1920, αναπτύχθηκαν εμβόλια για τη διφθερίτιδα, τον κοκκύτη, τη φυματίωση και τον τέτανο. Εξήχθη ινσουλίνη. Αναπτύχθηκαν βιταμίνες, συμπεριλαμβανομένης της βιταμίνης D για την πρόληψη της ραχίτιδας. Τη δεκαετία του 1930, άρχισαν να δημιουργούνται και να χρησιμοποιούνται αποτελεσματικά αντιβιοτικά. Τη δεκαετία του 1940, αναπτύχθηκε η ακεταμινοφαίνη, όπως και οι χημειοθεραπείες, και άρχισαν να χρησιμοποιούνται συζευγμένα οιστρογόνα για τη θεραπεία των εξάψεων της εμμηνόπαυσης. Αποτελεσματικά νέα φάρμακα, εμβόλια και ιατρικές συσκευές αυξήθηκαν εκθετικά σε αριθμό τις δεκαετίες του 1950 και του 1960. Όλα χωρίς EBM.

Το 1996, απαντώντας σε επικρίσεις για την EBM, ο David Sackett et al. (1996) προσπάθησε να εξηγήσει τις γενικές αρχές της. Ο Sackett υποστήριξε ότι η EBM προκύπτει από το «Οι καλοί γιατροί χρησιμοποιούν τόσο την ατομική κλινική εμπειρογνωμοσύνη όσο και τα καλύτερα διαθέσιμα εξωτερικά στοιχεία». Αυτή είναι μια ανώδυνη υποψία πιθανολογίας, αλλά και τα δύο στοιχεία είναι βασικά λανθασμένα ή τουλάχιστον παραπλανητικά. Διατυπώνοντας αυτόν τον ορισμό με βάση το τι πρέπει να κάνουν οι μεμονωμένοι γιατροί, ο Sackett υπονοούσε ότι οι μεμονωμένοι επαγγελματίες θα πρέπει να χρησιμοποιούν τις δικές τους κλινικές παρατηρήσεις και εμπειρία. Ωστόσο, η γενική αποδεικτική αντιπροσωπευτικότητα της κλινικής εμπειρίας ενός ατόμου είναι πιθανό να είναι αδύναμη. Όπως και άλλες μορφές στοιχείων, τα κλινικά στοιχεία πρέπει να συλλέγονται, να αναθεωρούνται και να αναλύονται συστηματικά, για να σχηματίσουν μια σύνθεση κλινικής συλλογιστικής, η οποία στη συνέχεια θα παρείχε το κλινικό στοιχείο των επιστημονικών ιατρικών στοιχείων.

Μια μεγαλύτερη αποτυχία της αποδεικτικής συλλογιστικής είναι η δήλωση του Sackett ότι θα πρέπει να χρησιμοποιούνται «τα καλύτερα διαθέσιμα εξωτερικά στοιχεία» αντί για όλα τα έγκυρα εξωτερικά στοιχεία. Οι κρίσεις σχετικά με το τι συνιστά «καλύτερα» στοιχεία είναι εξαιρετικά υποκειμενικές και δεν αποδίδουν απαραίτητα συνολικά αποτελέσματα που είναι ποσοτικά τα πιο ακριβή και σαφή (Hartling et al., 2013; Bae, 2016). Διατυπώνοντας τις πλέον κανονικές «πτυχές» της αποδεικτικής αιτιώδους συλλογιστικής, ο Sir Austin Bradford Hill (1965) δεν συμπεριέλαβε μια πτυχή του τι θα αποτελούσε «καλύτερα» στοιχεία, ούτε πρότεινε ότι οι μελέτες θα πρέπει να μετρώνται ή να κατηγοριοποιούνται ως προς την «ποιότητα της μελέτης» ούτε καν ότι ορισμένοι τύποι σχεδίων μελέτης μπορεί να είναι εγγενώς καλύτεροι από άλλους. Στο Εγχειρίδιο Αναφοράς για τις Επιστημονικές Αποδείξεις , η Margaret Berger (2011) αναφέρει ρητά: «...πολλοί από τους πιο σεβαστούς και αναγνωρισμένου κύρους επιστημονικούς φορείς (όπως ο Διεθνής Οργανισμός Έρευνας για τον Καρκίνο (IARC), το Ινστιτούτο Ιατρικής, το Εθνικό Συμβούλιο Έρευνας και το Εθνικό Ινστιτούτο Επιστημών Περιβαλλοντικής Υγείας) εξετάζουν όλα τα σχετικά διαθέσιμα επιστημονικά στοιχεία, στο σύνολό τους, για να προσδιορίσουν ποιο συμπέρασμα ή υπόθεση σχετικά με έναν αιτιώδη ισχυρισμό υποστηρίζεται καλύτερα από το σύνολο των αποδεικτικών στοιχείων». Αυτή ακριβώς είναι η προσέγγιση του Hill. Οι πτυχές του για την αιτιώδη συλλογιστική έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως για περισσότερα από 50 χρόνια για να συλλογιστούμε από την παρατήρηση στην αιτιώδη συνάφεια, τόσο στην επιστήμη όσο και στο δίκαιο. Το γεγονός ότι η EBM βασίζεται στην υποκειμενική επιλογή των «καλύτερων» αποδεικτικών στοιχείων είναι μια εύλογη μέθοδος, αλλά όχι επιστημονική.

Με την πάροδο του χρόνου, η προσέγγιση EBM για την επιλεκτική εξέταση των «καλύτερων» στοιχείων φαίνεται να έχει «αποδυναμωθεί», αρχικά τοποθετώντας τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) στην κορυφή μιας πυραμίδας όλων των σχεδίων μελέτης ως το υποτιθέμενο σχέδιο «χρυσού προτύπου» και αργότερα, ως τον υποτιθέμενο μόνο τύπο μελέτης που μπορεί να εμπιστευτεί κανείς για την απόκτηση αμερόληπτων εκτιμήσεων των αποτελεσμάτων. Όλες οι άλλες μορφές εμπειρικών στοιχείων είναι «δυνητικά μεροληπτικές» και επομένως αναξιόπιστες. Αυτή είναι μια ιδέα πιθανολογίας, όπως θα δείξω παρακάτω.

Αλλά είναι τόσο εύλογο που διδάσκεται συστηματικά στη σύγχρονη ιατρική εκπαίδευση, έτσι ώστε οι περισσότεροι γιατροί να λαμβάνουν υπόψη μόνο τα στοιχεία των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών (RCT) και να απορρίπτουν όλες τις άλλες μορφές εμπειρικών στοιχείων. Είναι τόσο εύλογο που ο συγγραφέας αυτός είχε μια προφορική διαμάχη στον αέρα γι' αυτό με έναν ιατρικά αμόρφωτο τηλεοπτικό σχολιαστή, ο οποίος δεν παρείχε κανένα στοιχείο εκτός από την αληθοφάνεια (Whelan, 2020): Δεν είναι «απλώς προφανές» ότι αν τυχαιοποιήσετε τα άτομα, τυχόν διαφορές πρέπει να προκαλούνται από τη θεραπεία και κανένας άλλος τύπος μελέτης δεν μπορεί να είναι αξιόπιστος; Προφανές, ναι· αλήθεια, όχι.

Ποιος ωφελείται από μια αποκλειστική, εμμονική εστίαση στα στοιχεία των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών (RCT); Οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCT) είναι πολύ ακριβές στη διεξαγωγή τους, εάν πρόκειται να είναι επιδημιολογικά έγκυρες και στατιστικά επαρκείς. Μπορούν να κοστίσουν εκατομμύρια ή δεκάδες εκατομμύρια δολάρια, γεγονός που περιορίζει την ελκυστικότητά τους σε μεγάλο βαθμό σε εταιρείες που προωθούν ιατρικά προϊόντα που είναι πιθανό να αποφέρουν κέρδη σημαντικά μεγαλύτερα από αυτό το κόστος. Ιστορικά, ο φαρμακευτικός έλεγχος και η χειραγώγηση των στοιχείων των RCT στη διαδικασία ρύθμισης παρείχαν τεράστια ώθηση στην ικανότητα προώθησης προϊόντων μέσω κανονιστικής έγκρισης στην αγορά, και το κίνητρο για να γίνει αυτό εξακολουθεί να υπάρχει σήμερα.

Αυτό το πρόβλημα αναγνωρίστηκε από το Κογκρέσο, το οποίο ψήφισε τον Νόμο Εκσυγχρονισμού της Υπηρεσίας Τροφίμων και Φαρμάκων του 1997 (FDAMA), ο οποίος ίδρυσε το 2000 τον ιστότοπο ClinicalTrials.gov για την καταχώριση όλων των κλινικών δοκιμών που πραγματοποιούνται στο πλαίσιο ερευνητικών αιτήσεων για νέα φάρμακα, με σκοπό την εξέταση της αποτελεσματικότητας πειραματικών φαρμάκων για ασθενείς με σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή παθήσεις (Εθνική Βιβλιοθήκη Ιατρικής, 2021). Για συναφείς λόγους που αφορούν συγκρούσεις συμφερόντων στις κλινικές δοκιμές, δημιουργήθηκαν και έγιναν δημόσια αναζητήσιμοι ο ιστότοπος ProPublica "Dollars for Docs" (Tigas et al., 2019) που καλύπτει τις πληρωμές των φαρμακευτικών εταιρειών σε γιατρούς κατά τα έτη 2009-2018 και ο ιστότοπος OpenPayments (Centers for Medicare & Medicaid Services, 2022) που καλύπτει τις πληρωμές από το 2013 έως το 2021. Αυτά τα συστήματα πληροφοριών δημιουργήθηκαν επειδή η «πιθανότητα» ότι η τυχαιοποίηση καθιστά αυτόματα τα αποτελέσματα των μελετών ακριβή και αμερόληπτα αναγνωρίστηκε ως ανεπαρκής για την αντιμετώπιση των ερευνητικών απάτης και των ακατάλληλων κινήτρων σύγκρουσης συμφερόντων των ερευνητών.

Ενώ αυτές οι προσπάθειες μεταρρύθμισης ή περιορισμού της διαφθοράς στην ιατρική έρευνα έχουν βοηθήσει, η παραποίηση των αποδεικτικών στοιχείων υπό το πρόσχημα της EBM εξακολουθεί να υφίσταται. Ένα από τα χειρότερα παραδείγματα ήταν μια εργασία που δημοσιεύτηκε στο New England Journal of Medicine στις 13 Φεβρουαρίου 2020, στην αρχή της πανδημίας Covid-19, με τίτλο «Η Μαγεία της Τυχαιοποίησης έναντι του Μύθου των Αποδεικτικών Στοιχείων του Πραγματικού Κόσμου», από τέσσερις γνωστούς Βρετανούς ιατρικούς στατιστικολόγους που έχουν ουσιαστικούς δεσμούς με φαρμακευτικές εταιρείες (Collins et al., 2020). Πιθανότατα γράφτηκε τον Ιανουάριο του 2020, πριν οι περισσότεροι άνθρωποι γνωρίζουν ότι η πανδημία πλησιάζει. Αυτή η εργασία ισχυρίζεται ότι η τυχαιοποίηση δημιουργεί αυτόματα ισχυρές μελέτες και ότι όλες οι μη τυχαιοποιημένες μελέτες είναι αποδεικτικά σκουπίδια. Τη στιγμή που το διάβασα, το ένιωσα ως μια επίθεση εναντίον ολόκληρου του κλάδου μου, της επιδημιολογίας. Προσβλήθηκα αμέσως από αυτό, αλλά αργότερα κατάλαβα τις σοβαρές συγκρούσεις συμφερόντων των συγγραφέων. Η δήλωση ότι μόνο εξαιρετικά απρόσιτα στοιχεία από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCT) είναι κατάλληλα για κανονιστικές εγκρίσεις, παρέχει στις φαρμακευτικές εταιρείες ένα εργαλείο για να προστατεύσουν τα ακριβά, εξαιρετικά κερδοφόρα προϊόντα ευρεσιτεχνίας τους από τον ανταγωνισμό μέσω αποτελεσματικών και φθηνών, εγκεκριμένων εκτός ενδείξεων, γενόσημων φαρμάκων, των οποίων οι κατασκευαστές δεν θα ήταν σε θέση να αντέξουν οικονομικά τη διεξαγωγή τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών μεγάλης κλίμακας.

Η τυχαιοποίηση

Ποιο είναι, λοιπόν, το ελάττωμα της τυχαιοποίησης στο οποίο αναφέρθηκα, το οποίο απαιτεί μια βαθύτερη εξέταση προκειμένου να κατανοηθεί η σχετική εγκυρότητα των μελετών τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών (RCT) έναντι άλλων σχεδιασμών μελέτης; Το πρόβλημα έγκειται στην κατανόηση της συγχύσεως . Η συγχύση είναι μια επιδημιολογική περίσταση όπου η σχέση μεταξύ μιας έκθεσης και ενός αποτελέσματος δεν οφείλεται στην έκθεση, αλλά σε έναν τρίτο παράγοντα (τον συγχυτικό παράγοντα), τουλάχιστον εν μέρει. Ο συγχυτικός παράγοντας σχετίζεται με κάποιο τρόπο με την έκθεση, αλλά δεν είναι αποτέλεσμα της έκθεσης.

Σε τέτοιες περιπτώσεις, η φαινομενική σχέση έκθεσης-αποτελέσματος οφείλεται στην πραγματικότητα στη σχέση συγχυτικού παράγοντα-αποτελέσματος. Για παράδειγμα, μια μελέτη για την κατανάλωση αλκοόλ και τον κίνδυνο καρκίνου θα μπορούσε ενδεχομένως να συγχέεται με το ιστορικό καπνίσματος, το οποίο συσχετίζεται με την κατανάλωση αλκοόλ (και δεν προκαλείται από την κατανάλωση αλκοόλ), αλλά στην πραγματικότητα οδηγεί στην αύξηση του κινδύνου καρκίνου. Μια απλή ανάλυση του αλκοόλ και του κινδύνου καρκίνου, αγνοώντας το κάπνισμα, θα έδειχνε μια σχέση. Ωστόσο, μόλις η επίδραση του καπνίσματος ελεγχόταν ή προσαρμοζόταν, η σχέση αλκοόλ και κινδύνου καρκίνου θα μειωνόταν ή θα εξαφανιζόταν.

Ο σκοπός της τυχαιοποίησης, της εξισορρόπησης όλων των παραγόντων μεταξύ των ομάδων θεραπείας και ελέγχου, είναι η εξάλειψη πιθανών συγχυτικών παραγόντων. Υπάρχει άλλος τρόπος για να εξαλειφθούν πιθανοί συγχυτικοί παράγοντες; Ναι: μετρήστε τους εν λόγω παράγοντες και προσαρμόστε ή ελέγξτε τους σε στατιστικές αναλύσεις. Είναι επομένως προφανές ότι η τυχαιοποίηση έχει ακριβώς ένα πιθανό όφελος που δεν είναι διαθέσιμο στις μη τυχαιοποιημένες μελέτες: τον έλεγχο των μη μετρημένων συγχυτικών παραγόντων. Εάν οι βιολογικές, ιατρικές ή επιδημιολογικές σχέσεις σχετικά με ένα αποτέλεσμα ενδιαφέροντος δεν είναι πλήρως κατανοητές, τότε δεν μπορούν να μετρηθούν όλοι οι σχετικοί παράγοντες και ορισμένοι από αυτούς τους μη μετρημένους παράγοντες θα μπορούσαν ακόμα να συγχέουν μια συσχέτιση ενδιαφέροντος.

Έτσι, η τυχαιοποίηση, θεωρητικά , εξαλείφει την πιθανή σύγχυση από μη μετρημένους παράγοντες ως εξήγηση για μια παρατηρούμενη συσχέτιση. Αυτό είναι το επιχείρημα της πιθανολογίας. Το ερώτημα, ωστόσο, αφορά το πόσο καλά λειτουργεί η τυχαιοποίηση στην πραγματικότητα και ποιος ακριβώς πρέπει να εξισορροπηθεί από την τυχαιοποίηση. Οι κλινικές δοκιμές εφαρμόζουν την τυχαιοποίηση σε όλα τα συμμετέχοντα άτομα για να καθορίσουν την κατανομή των ομάδων θεραπείας. Εάν στο συμβάν έκβασης της μελέτης τα άτομα αποτελούν ένα υποσύνολο της συνολικής μελέτης, τότε αυτά τα άτομα έκβασης πρέπει να εξισορροπηθούν και ως προς τους πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες τους. Για παράδειγμα, εάν όλοι οι θάνατοι στην ομάδα θεραπείας είναι άνδρες και όλοι στην ομάδα εικονικού φαρμάκου είναι γυναίκες, τότε το φύλο πιθανότατα συγχέει την επίδραση της θεραπείας.

Το πρόβλημα είναι ότι οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCT) μελέτες ουσιαστικά δεν καταδεικνύουν ποτέ ρητά επαρκή τυχαιοποίηση των συμμετεχόντων στα αποτελέσματα και αυτό που υποτίθεται ότι δείχνουν για την τυχαιοποίηση για το σύνολο των ομάδων θεραπείας είναι σχεδόν πάντα επιστημονικά άσχετο. Αυτό το πρόβλημα πιθανότατα προκύπτει επειδή τα άτομα που διεξάγουν τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCT) και οι κριτές και οι συντάκτες περιοδικών που εξετάζουν τις εργασίες τους, δεν κατανοούν επαρκώς τις επιδημιολογικές αρχές.

Στις περισσότερες δημοσιεύσεις τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών (RCT), οι ερευνητές παρέχουν έναν τυπικό αρχικό περιγραφικό πίνακα των ομάδων θεραπείας και εικονικού φαρμάκου (ως στήλες), έναντι διαφόρων μετρούμενων παραγόντων (ως γραμμές). Δηλαδή, τις ποσοστιαίες κατανομές των ατόμων που έλαβαν θεραπεία και εικονικό φάρμακο ανά φύλο, ηλικιακή ομάδα, φυλή/εθνικότητα κ.λπ. Η τρίτη στήλη σε αυτούς τους πίνακες είναι συνήθως η στατιστική τιμή p για τη διαφορά συχνότητας μεταξύ των ατόμων που έλαβαν θεραπεία και εικονικού φαρμάκου σε κάθε μετρούμενο παράγοντα. Χαλαρά μιλώντας, αυτή η στατιστική εκτιμά την πιθανότητα μια τόσο μεγάλη διαφορά συχνότητας μεταξύ των ατόμων που έλαβαν θεραπεία και εικονικού φαρμάκου να μπορεί να έχει συμβεί τυχαία. Δεδομένου ότι στα άτομα ανατέθηκαν οι ομάδες θεραπείας τους εξ ολοκλήρου τυχαία, η στατιστική εξέταση της διαδικασίας τυχαίας επιλογής είναι ταυτολογική και άσχετη. Το γεγονός ότι σε ορισμένες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCT), ορισμένοι παράγοντες μπορεί να φαίνονται πιο ακραίοι από ό,τι θα επέτρεπε η τύχη υπό τυχαιοποίηση οφείλεται μόνο στο γεγονός ότι έχουν εξεταστεί πολλαπλοί παράγοντες στις παρακάτω γραμμές για διαφορές κατανομής και σε τέτοιες περιπτώσεις, πρέπει να επικαλεστεί στατιστικό έλεγχο πολλαπλών συγκρίσεων.

Αυτό που χρειάζεται στην τρίτη στήλη του περιγραφικού πίνακα RCT δεν είναι η τιμή p, αλλά ένα μέτρο του μεγέθους της συγχύσης του συγκεκριμένου παράγοντα σειράς. Η συγχύση δεν μετριέται από τον τρόπο που εμφανίστηκε, αλλά από το πόσο σοβαρή είναι . Από την εμπειρία μου ως επιδημιολόγος καριέρας, το καλύτερο μοναδικό μέτρο της συγχύσης είναι η ποσοστιαία μεταβολή στο μέγεθος της σχέσης θεραπείας-αποτελέσματος με έναντι χωρίς προσαρμογή για τον συγχυτικό παράγοντα. Έτσι, για παράδειγμα, εάν με προσαρμογή για το φύλο, η θεραπεία μειώνει τη θνησιμότητα κατά 25% (σχετικός κίνδυνος = 0.75), αλλά χωρίς προσαρμογή τη μειώνει κατά 50%, τότε το μέγεθος της συγχύσης ανά φύλο θα ήταν (0.75 – 0.50)/0.75 = 33%. Οι επιδημιολόγοι γενικά θεωρούν ότι μια μεταβολή μεγαλύτερη από 10% με τέτοια προσαρμογή υποδηλώνει ότι υπάρχει συγχυτική διαταραχή και πρέπει να ελεγχθεί.

Όπως έχω παρατηρήσει, οι περισσότερες δημοσιεύσεις τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών (RCT) δεν παρέχουν το μέγεθος των συγκεχυμένων εκτιμήσεων για τις συνολικές ομάδες θεραπείας τους και ποτέ για τα άτομα με τα αποτελέσματα. Επομένως, δεν είναι δυνατόν να διαπιστωθεί ότι τα άτομα με τα αποτελέσματα έχουν τυχαιοποιηθεί επαρκώς για όλους τους παράγοντες που δίνονται στον περιγραφικό πίνακα της εργασίας. Αλλά το πιθανό μοιραίο μειονέκτημα των μελετών τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών, αυτό που μπορεί να τις κάνει να μην είναι καλύτερες από τις μη τυχαιοποιημένες μελέτες και σε ορισμένες περιπτώσεις χειρότερες, είναι ότι η τυχαιοποίηση λειτουργεί μόνο όταν έχει τυχαιοποιηθεί μεγάλος αριθμός ατόμων (Deaton και Cartwright, 2018), και αυτό ισχύει ειδικά για τα άτομα με τα αποτελέσματα, όχι μόνο για τη συνολική μελέτη. 

Σκεφτείτε να ρίξετε ένα νόμισμα δέκα φορές. Μπορεί να προκύψουν τουλάχιστον επτά κορώνες και τρεις ουρές, ή αντίστροφα, εύκολα τυχαία (34%). Ωστόσο, το μέγεθος αυτής της διαφοράς, 7/3 = 2.33, είναι δυνητικά αρκετά μεγάλο όσον αφορά την πιθανή σύγχυση. Από την άλλη πλευρά, η εμφάνιση του ίδιου μεγέθους 2.33 σε 70 ή περισσότερες κορώνες από τις 100 στροφές θα ήταν σπάνια, p=.000078. Για να λειτουργήσει η τυχαιοποίηση, πρέπει να υπάρχει σημαντικός αριθμός συμβάντων έκβασης τόσο στην ομάδα θεραπείας όσο και στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, ας πούμε 50 ή περισσότερα σε κάθε ομάδα. Αυτό είναι το άρρητο πιθανό σημαντικό ελάττωμα των μελετών τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών (RCT) που καθιστά το επιχείρημα της πιθανοφάνειας άχρηστο, επειδή οι μελέτες τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών (RCT) γενικά έχουν σχεδιαστεί για να έχουν αρκετή στατιστική ισχύ για να βρουν στατιστική σημασία του κύριου αποτελέσματός τους εάν η θεραπεία λειτουργεί όπως προβλέπεται, αλλά δεν έχουν σχεδιαστεί για να έχουν αρκετά άτομα έκβασης για να μειώσουν την πιθανή σύγχυση σε λιγότερο από 10%, ας πούμε.

Ένα σημαντικό παράδειγμα αυτού του ζητήματος μπορεί να φανεί στο πρώτο δημοσιευμένο αποτέλεσμα τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης δοκιμής (RCT) αποτελεσματικότητας για το εμβόλιο Pfizer BNT162b2 mRNA Covid-19 (Polack et al., 2020). Αυτή η μελέτη θεωρήθηκε αρκετά μεγάλη (43,548 τυχαιοποιημένοι συμμετέχοντες) και αρκετά σημαντική (Covid-19) ώστε, λόγω της υποτιθέμενης αξιοπιστίας της τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης δοκιμής (RCT), εξασφάλισε δημοσίευση στο «έγκριτο» New England Journal of Medicine . Το κύριο αποτέλεσμα της μελέτης ήταν η εμφάνιση Covid-19 με έναρξη τουλάχιστον επτά ημέρες μετά τη δεύτερη δόση του εμβολίου ή της ένεσης εικονικού φαρμάκου. Ωστόσο, ενώ παρατηρήθηκαν 162 περιπτώσεις μεταξύ των ατόμων που έλαβαν εικονικό φάρμακο, αρκετές για καλή τυχαιοποίηση, διαπιστώθηκαν μόνο οκτώ περιπτώσεις μεταξύ των ατόμων που έλαβαν εμβόλιο, πουθενά κοντά στις ίδιες τιμές ώστε η τυχαιοποίηση να έχει κάνει οτιδήποτε για τον έλεγχο της σύγχυσης.

Από τη γενική επιδημιολογική εμπειρία, ένας εκτιμώμενος σχετικός κίνδυνος τόσο μεγάλος (περίπου 162/8 = 20) είναι απίθανο να οφείλεται εξ ολοκλήρου σε συγχυτικό παράγοντα, αλλά η ακρίβεια του σχετικού κινδύνου ή η υπονοούμενη αποτελεσματικότητά του ((20 – 1)/20 = 95%) είναι αμφίβολη. Το γεγονός ότι αυτό το εμβόλιο που χρησιμοποιείται παρατηρήθηκε ότι δεν είναι τόσο αποτελεσματικό στη μείωση του κινδύνου μόλυνσης δεν αποτελεί έκπληξη δεδομένης της αδυναμίας του αποτελέσματος της μελέτης λόγω του ανεπαρκούς μεγέθους του δείγματος για να διασφαλιστεί ότι η τυχαιοποίηση λειτούργησε για τα άτομα που έλαβαν το αποτέλεσμα τόσο στην ομάδα θεραπείας όσο και στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.

Αυτή η «βουτιά στα ζιζάνια» της επιδημιολογίας φωτίζει γιατί μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT) με λιγότερα από, ας πούμε, 50 άτομα σε κάθε σκέλος θεραπείας της δοκιμής έχει ελάχιστη έως καθόλου αξίωση να αποφύγει πιθανή σύγχυση από μη μετρήσιμους παράγοντες. Αλλά καθιστά επίσης σαφές γιατί μια τέτοια δοκιμή μπορεί να είναι χειρότερη από μια μη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή της ίδιας έκθεσης και αποτελέσματος. Στις μη τυχαιοποιημένες δοκιμές, οι ερευνητές γνωρίζουν ότι πολλοί παράγοντες μπορούν, ως πιθανοί συγχυτικοί παράγοντες, να επηρεάσουν την εμφάνιση του αποτελέσματος, επομένως μετρούν όλα όσα θεωρούν σχετικά, προκειμένου στη συνέχεια να προσαρμόσουν και να ελέγξουν αυτούς τους παράγοντες στις στατιστικές αναλύσεις.

Ωστόσο, στις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCT), οι ερευνητές πιστεύουν συστηματικά ότι η τυχαιοποίηση ήταν επιτυχής και έτσι διεξάγουν μη προσαρμοσμένες στατιστικές αναλύσεις, παρέχοντας ενδεχομένως συγκεχυμένα αποτελέσματα. Όταν βλέπετε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCT) να παρουσιάζονται ως «μεγάλες» μελέτες λόγω των δεκάδων χιλιάδων συμμετεχόντων τους, κοιτάξτε πέρα ​​από αυτό, στον αριθμό των πρωτογενών συμβάντων έκβασης στα σκέλη θεραπείας της δοκιμής. Οι δοκιμές με μικρό αριθμό πρωτογενών συμβάντων έκβασης είναι άχρηστες και δεν θα πρέπει να δημοσιεύονται, πόσο μάλλον να βασίζεστε σε αυτές για λόγους δημόσιας υγείας ή πολιτικής.

Εμπειρική απόδειξη

Αφού διαβάσετε όλα τα παραπάνω, ίσως να πιστεύετε ότι αυτά τα επιχειρήματα σχετικά με τις τυχαιοποιημένες έναντι των μη τυχαιοποιημένων δοκιμών είναι πολύ εύλογα, αλλά τι γίνεται με τα εμπειρικά στοιχεία που τα υποστηρίζουν; Για αυτό, πραγματοποιήθηκε μια πολύ διεξοδική ανάλυση από τη Βάση Δεδομένων Συστηματικών Ανασκοπήσεων της Βιβλιοθήκης Cochrane (Anglemyer et al., 2014). Αυτή η μελέτη έψαξε διεξοδικά σε επτά ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων δημοσιεύσεων για την περίοδο από τον Ιανουάριο του 1990 έως τον Δεκέμβριο του 2013, για να εντοπίσει όλες τις συστηματικές ανασκοπήσεις που συνέκριναν «εκτιμήσεις μεγέθους ποσοτικού αποτελέσματος που μετρούν την αποτελεσματικότητα ή την αποτελεσματικότητα των παρεμβάσεων που δοκιμάστηκαν σε [τυχαιοποιημένες] δοκιμές με εκείνες που δοκιμάστηκαν σε παρατηρητικές μελέτες». Στην ουσία, μια μετα-ανάλυση μετα-αναλύσεων, η ανάλυση περιελάμβανε πολλές χιλιάδες συγκρίσεις μεμονωμένων μελετών, όπως συνοψίζονται σε 14 ανασκοπήσεις. 

Συμπέρασμα: μια μέση διαφορά μόνο 8% (όρια εμπιστοσύνης 95%, -4% έως 22%, μη στατιστικά σημαντική) μεταξύ των αποτελεσμάτων των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών (RCT) και των αντίστοιχων μη τυχαιοποιημένων δοκιμών. Συνοψίζοντας, αυτό το σύνολο γνώσεων - τόσο η εμπειρική όσο και αυτή που βασίζεται σε επιδημιολογικές αρχές - καταδεικνύει ότι, σε αντίθεση με τη λεγόμενη «πιθανότητα», οι τυχαιοποιημένες δοκιμές δεν έχουν αυτόματη κατάταξη ως χρυσό πρότυπο ιατρικών στοιχείων ή ως η μόνη αποδεκτή μορφή ιατρικών στοιχείων, και ότι κάθε μελέτη πρέπει να εξετάζεται κριτικά και αντικειμενικά για τα δικά της δυνατά και αδύνατα σημεία, καθώς και για το πόσο αυτά τα δυνατά και αδύνατα σημεία έχουν σημασία για τα εξαγόμενα συμπεράσματα.

Άλλες πιθανότητες

Κατά τη διάρκεια της πανδημίας Covid-19, πολυάριθμοι άλλοι ισχυρισμοί επιστημονικών στοιχείων έχουν χρησιμοποιηθεί για να δικαιολογήσουν τις πολιτικές δημόσιας υγείας, συμπεριλαμβανομένης της ίδιας της κήρυξης της πανδημικής έκτακτης ανάγκης. Πίσω από πολλούς από αυτούς βρίσκεται η εύλογη αλλά εσφαλμένη αρχή ότι ο στόχος της διαχείρισης της πανδημίας δημόσιας υγείας είναι η ελαχιστοποίηση του αριθμού των ατόμων που έχουν μολυνθεί από τον ιό SARS-CoV-2. 

Αυτή η πολιτική μπορεί να φαίνεται προφανής, αλλά είναι λανθασμένη ως γενική πολιτική. Αυτό που πρέπει να ελαχιστοποιηθεί είναι οι επιβλαβείς συνέπειες της πανδημίας. Εάν η μόλυνση οδηγεί σε δυσάρεστα ή ενοχλητικά συμπτώματα για τους περισσότερους ανθρώπους, αλλά όχι σε σοβαρά ή μακροπρόθεσμα προβλήματα - όπως συμβαίνει γενικά με τον SARS-CoV-2, ιδιαίτερα στην εποχή του Όμικρον - τότε δεν θα υπήρχε απτό όφελος από γενικές παρεμβάσεις και περιορισμούς δημόσιας υγείας που παραβιάζουν τα φυσικά ή οικονομικά δικαιώματα αυτών των ατόμων και προκαλούν βλάβες οι ίδιοι. 

Οι δυτικές κοινωνίες, συμπεριλαμβανομένων των ΗΠΑ, αντιμετωπίζουν τα ετήσια κύματα αναπνευστικών λοιμώξεων με ψυχραιμία χωρίς να έχουν κηρυχθεί έκτακτες ανάγκες λόγω πανδημίας, παρόλο που προκαλούν εκατομμύρια μολυσμένα άτομα κάθε χρόνο, επειδή οι συνέπειες της μόλυνσης θεωρούνται γενικά ιατρικά ήσσονος σημασίας, λαμβάνοντας ακόμη και υπόψη μερικές δεκάδες χιλιάδες θανάτους ετησίως. 

Κατά τους πρώτους μήνες της πανδημίας Covid-19, διαπιστώθηκε ότι ο κίνδυνος θνησιμότητας από λοιμώξεις διέφερε περισσότερο από 1,000 φορές σε όλο το ηλικιακό εύρος και ότι τα άτομα χωρίς χρόνιες παθήσεις όπως διαβήτης, παχυσαρκία, καρδιακές παθήσεις, νεφρική νόσο, ιστορικό καρκίνου κ.λπ., διέτρεχαν αμελητέο κίνδυνο θνησιμότητας και πολύ χαμηλό κίνδυνο νοσηλείας. Σε εκείνο το σημείο, ήταν εύκολο να οριστούν κατηγορίες ατόμων υψηλού κινδύνου που κατά μέσο όρο θα ωφελούνταν από παρεμβάσεις δημόσιας υγείας, έναντι ατόμων χαμηλού κινδύνου που θα αντιμετώπιζαν με επιτυχία τη λοίμωξη χωρίς αισθητά ή μακροπρόθεσμα προβλήματα. Έτσι, ένα εμμονικό, ενιαίο σχέδιο διαχείρισης πανδημίας που δεν διέκρινε κατηγορίες κινδύνου ήταν παράλογο και καταπιεστικό από την αρχή.

Συνεπώς, τα μέτρα που προωθούνται με βάση την πιθανολογούμενη πιθανότητα για τη μείωση της μετάδοσης της λοίμωξης, ακόμη και αν ήταν αποτελεσματικά για τον σκοπό αυτό, δεν έχουν εξυπηρετήσει την καλή διαχείριση της πανδημίας. Ωστόσο, αυτά τα μέτρα δεν δικαιολογήθηκαν ποτέ εξαρχής από επιστημονικά στοιχεία. Ο Κανόνας Κοινωνικής Αποστασιοποίησης των Έξι Ποδιών ήταν ένα αυθαίρετο κατασκεύασμα του CDC (Dangor, 2021). Οι ισχυρισμοί περί οφέλους από τη χρήση μάσκας προσώπου σπάνια έχουν διακρίνει το πιθανό όφελος για τον χρήστη - για τον οποίο η χρήση αυτή θα ήταν προσωπική επιλογή για το αν θα αποδεχόταν ή όχι περισσότερο θεωρητικό κίνδυνο - έναντι του οφέλους για τους παρευρισκόμενους, τον λεγόμενο «έλεγχο της πηγής», όπου θα μπορούσαν να εφαρμοστούν σωστά οι σκέψεις δημόσιας υγείας. Μελέτες ελέγχου της πηγής με βάση τη μάσκα για τους αναπνευστικούς ιούς, όπου οι μελέτες δεν έχουν θανατηφόρα ελαττώματα, δεν έχουν δείξει κανένα αξιόλογο όφελος στη μείωση της μετάδοσης της λοίμωξης (Alexander, 2021; Alexander, 2022; Burns, 2022).

Τα lockdowns στον γενικό πληθυσμό δεν έχουν χρησιμοποιηθεί ποτέ στις δυτικές χώρες και δεν έχουν καμία ένδειξη αποτελεσματικότητας για οτιδήποτε άλλο εκτός από την αναβολή του αναπόφευκτου (Meunier, 2020), όπως δείχνουν ξεκάθαρα τα στοιχεία για τον πληθυσμό της Αυστραλίας (Worldometer, 2022). Στην οριστική συζήτηση για τα μέτρα δημόσιας υγείας για τον έλεγχο της πανδημικής γρίπης ( Inglesby et al., 2006) , οι συγγραφείς δηλώνουν: «Δεν υπάρχουν ιστορικές παρατηρήσεις ή επιστημονικές μελέτες που να υποστηρίζουν τον περιορισμό σε καραντίνα ομάδων πιθανώς μολυσμένων ατόμων για παρατεταμένες περιόδους, προκειμένου να επιβραδυνθεί η εξάπλωση της γρίπης. Μια Συγγραφική Ομάδα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ), αφού εξέτασε τη βιβλιογραφία και έλαβε υπόψη τη σύγχρονη διεθνή εμπειρία, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι «η αναγκαστική απομόνωση και η καραντίνα είναι αναποτελεσματικές και μη πρακτικές». ... Οι αρνητικές συνέπειες της καραντίνας μεγάλης κλίμακας είναι τόσο ακραίες (αναγκαστικός περιορισμός ασθενών με το πηγάδι· πλήρης περιορισμός της μετακίνησης μεγάλων πληθυσμών· δυσκολία στην παροχή κρίσιμων προμηθειών, φαρμάκων και τροφίμων σε άτομα εντός της ζώνης καραντίνας) που αυτό το μέτρο μετριασμού θα πρέπει να αποκλειστεί από τη σοβαρή εξέταση».

Σχετικά με τους ταξιδιωτικούς περιορισμούς, οι Inglesby et al. (2006) σημειώνουν: «Οι ταξιδιωτικοί περιορισμοί, όπως το κλείσιμο των αεροδρομίων και ο έλεγχος των ταξιδιωτών στα σύνορα, ιστορικά ήταν αναποτελεσματικοί. Η Ομάδα Συγγραφής του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας κατέληξε στο συμπέρασμα ότι «ο έλεγχος και η καραντίνα των εισερχόμενων ταξιδιωτών στα διεθνή σύνορα δεν καθυστέρησαν σημαντικά την εισαγωγή του ιού σε προηγούμενες πανδημίες... και πιθανότατα θα είναι ακόμη λιγότερο αποτελεσματικοί στη σύγχρονη εποχή»». Σχετικά με το κλείσιμο σχολείων (Inglesby et al., 2006): «Σε προηγούμενες επιδημίες γρίπης, ο αντίκτυπος του κλεισίματος των σχολείων στα ποσοστά ασθένειας ήταν ανάμεικτος. Μια μελέτη από το Ισραήλ ανέφερε μείωση των αναπνευστικών λοιμώξεων μετά από μια απεργία 2 εβδομάδων των εκπαιδευτικών, αλλά η μείωση ήταν εμφανής μόνο για μία ημέρα. Από την άλλη πλευρά, όταν τα σχολεία έκλεισαν για χειμερινές διακοπές κατά τη διάρκεια της πανδημίας του 1918 στο Σικάγο, «εμφανίστηκαν περισσότερα κρούσματα γρίπης μεταξύ των μαθητών... από ό,τι όταν τα σχολεία λειτουργούσαν».

Αυτή η συζήτηση καθιστά σαφές ότι αυτές οι ενέργειες που υποτίθεται ότι παρεμβαίνουν στη μετάδοση του ιού βάσει επιχειρημάτων εύλογης αξιοπιστίας για την αποτελεσματικότητά τους ήταν τόσο λανθασμένες για τη διαχείριση της πανδημίας όσο και αβάσιμες από επιστημονικά στοιχεία αποτελεσματικότητας στη μείωση της εξάπλωσης. Η μεγάλης κλίμακας προώθησή τους έχει καταδείξει την αποτυχία των πολιτικών δημόσιας υγείας στην εποχή της Covid-19.

Πιθανότητα έναντι Κακής Επιστήμης

Θα μπορούσε να υποστηριχθεί ότι διάφορες πολιτικές δημόσιας υγείας, καθώς και πληροφορίες που διατίθενται στο ευρύ κοινό, δεν έχουν υποστηριχθεί από την αξιοπιστία τους, αλλά από κακή ή μοιραία ελαττωματική επιστήμη, που παρουσιάζεται ως πραγματική επιστήμη. Για παράδειγμα, στο εσωτερικό του, μη αξιολογημένο από ομοτίμους περιοδικό, Morbidity and Mortality Weekly Reports , το CDC έχει δημοσιεύσει μια σειρά από αναλύσεις για την αποτελεσματικότητα των εμβολίων. Αυτές οι εκθέσεις περιέγραφαν διατομεακές μελέτες, αλλά τις ανέλυαν σαν να ήταν μελέτες περιπτώσεων-ελέγχου, χρησιμοποιώντας συστηματικά εκτιμώμενες παραμέτρους λόγου πιθανοτήτων αντί για σχετικούς κινδύνους για τον υπολογισμό της αποτελεσματικότητας του εμβολίου. Όταν τα αποτελέσματα των μελετών είναι σπάνια, ας πούμε λιγότερο από το 10% των συμμετεχόντων στη μελέτη, τότε οι λόγοι πιθανοτήτων μπορούν να προσεγγίσουν τους σχετικούς κινδύνους, αλλά διαφορετικά, οι λόγοι πιθανοτήτων τείνουν να υπερεκτιμώνται. Ωστόσο, στις διατομεακές μελέτες, οι σχετικοί κίνδυνοι μπορούν να υπολογιστούν άμεσα και να προσαρμοστούν για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες με παλινδρόμηση σχετικού κινδύνου (Wacholder, 1986), παρόμοια με τη χρήση της λογιστικής παλινδρόμησης στις μελέτες περιπτώσεων-ελέγχου.

Ένα αντιπροσωπευτικό παράδειγμα είναι μια μελέτη για την αποτελεσματικότητα των εμβολίων τρίτης δόσης Covid-19 (Tenforde et al., 2022). Σε αυτήν τη μελέτη, «... το Δίκτυο IVY ενέγραψε 4,094 ενήλικες ηλικίας ≥18 ετών» και μετά από εξαιρέσεις σχετικών ατόμων, «συμπεριλήφθηκαν 2,952 νοσηλευόμενοι ασθενείς (1,385 ασθενείς-κρούσματα και 1,567 μη-μάρτυρες COVID-19).» Οι διατομεακές μελέτες - βάσει σχεδιασμού - προσδιορίζουν τον συνολικό αριθμό ατόμων, ενώ ο αριθμός των κρουσμάτων και των μαρτύρων, καθώς και των εκτεθειμένων και μη εκτεθειμένων, συμβαίνει εκτός της παρέμβασης του ερευνητή, δηλαδή, μέσω οποιωνδήποτε φυσικών διεργασιών που αποτελούν τη βάση των υπό εξέταση ιατρικών, βιολογικών και επιδημιολογικών μηχανισμών. Επιλέγοντας έναν συνολικό αριθμό ατόμων, η μελέτη Tenforde et al. είναι εξ ορισμού διατομεακή. Αυτή η μελέτη ανέφερε αποτελεσματικότητα εμβολίου 82% σε ασθενείς χωρίς ανοσοκατασταλτικές καταστάσεις. Αυτή η εκτίμηση αντικατοπτρίζει έναν προσαρμοσμένο λόγο πιθανοτήτων 1 - 0.82 = 0.18. Ωστόσο, το ποσοστό των ασθενών που εμβολιάστηκαν ήταν 31% και μεταξύ των μη εμβολιασμένων ήταν 70%, κανένα από τα οποία δεν είναι αρκετά σπάνιο για να επιτρέψει τη χρήση της προσέγγισης του λόγου πιθανοτήτων για τον υπολογισμό της αποτελεσματικότητας του εμβολίου. Με βάση τους αριθμούς στον Πίνακα 3 της έκθεσης μελέτης, υπολογίζω έναν μη προσαρμοσμένο σχετικό κίνδυνο 0.45 και έναν κατά προσέγγιση προσαρμοσμένο σχετικό κίνδυνο 0.43, δίνοντας την πραγματική αποτελεσματικότητα του εμβολίου 1 – 0.43 = 57%, η οποία είναι ουσιαστικά διαφορετική και πολύ χειρότερη από το 82% που παρουσιάζεται στην εργασία.

Σε διαφορετικό πλαίσιο, αφού δημοσίευσα ένα συνοπτικό άρθρο ανασκόπησης σχετικά με τη χρήση υδροξυχλωροκίνης (HCQ) για την πρώιμη εξωτερική θεραπεία της Covid-19 (Risch, 2020), δημοσιεύθηκαν αρκετές κλινικές δοκιμές σε μια προσπάθεια να αποδειχθεί ότι η HCQ είναι αναποτελεσματική. Η πρώτη από αυτές τις λεγόμενες «διαψεύσεις» διεξήχθη σε νοσηλευόμενους ασθενείς, των οποίων η νόσος είναι σχεδόν εντελώς διαφορετική στην παθοφυσιολογία και τη θεραπεία από την πρώιμη εξωτερική ασθένεια (Park et al., 2020). Τα σημαντικά αποτελέσματα που είχα αναφέρει στην ανασκόπησή μου, οι κίνδυνοι νοσηλείας και η θνησιμότητα, αποσπάστηκαν σε αυτές τις εργασίες από την εστίαση σε υποκειμενικά και λιγότερο σημαντικά αποτελέσματα, όπως η διάρκεια της θετικότητας του ιικού τεστ ή η διάρκεια της νοσηλείας.

Στη συνέχεια, άρχισαν να δημοσιεύονται τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCT) σχετικά με τη χρήση HCQ σε εξωτερικούς ασθενείς. Μια τυπική είναι αυτή των Caleb Skipper et al. (2020). Το κύριο τελικό σημείο αυτής της δοκιμής ήταν η αλλαγή στη συνολική αυτοαναφερόμενη σοβαρότητα των συμπτωμάτων σε διάστημα 14 ημερών. Αυτό το υποκειμενικό τελικό σημείο είχε μικρή πανδημική σημασία, ειδικά δεδομένου ότι τα άτομα στις μελέτες αυτής της ερευνητικής ομάδας ήταν μέτρια σε θέση να διακρίνουν εάν βρίσκονταν στο σκέλος HCQ ή στο εικονικό φάρμακο της δοκιμής (Rajasingham et al., 2021) και έτσι τα αυτοαναφερόμενα αποτελέσματα δεν ήταν τόσο τυφλωμένα ως προς τα σκέλη της φαρμακευτικής αγωγής. Από τις στατιστικές τους αναλύσεις, οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι «η υδροξυχλωροκίνη δεν μείωσε σημαντικά τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων σε εξωτερικούς ασθενείς με πρώιμη, ήπια COVID-19». Ωστόσο, τα γενικά μέσα ενημέρωσης ανέφεραν ότι αυτή η μελέτη έδειξε ότι «η υδροξυχλωροκίνη δεν λειτουργεί». Για παράδειγμα, η Jen Christensen (2020) στο CNN Health δήλωσε σχετικά με αυτήν τη μελέτη: «Το ανθελονοσιακό φάρμακο υδροξυχλωροκίνη δεν ωφέλησε μη νοσηλευόμενους ασθενείς με ήπια συμπτώματα Covid-19 που έλαβαν θεραπεία νωρίς στη μόλυνσή τους, σύμφωνα με μελέτη που δημοσιεύθηκε την Πέμπτη στο ιατρικό περιοδικό Annals of Internal Medicine ».

Στην πραγματικότητα, όμως, η μελέτη Skipper ανέφερε τα δύο σημαντικά αποτελέσματα, τους κινδύνους νοσηλείας και τη θνησιμότητα: με εικονικό φάρμακο, 10 νοσηλείες και 1 θάνατο· με HCQ, 4 νοσηλείες και 1 θάνατο. Αυτοί οι αριθμοί δείχνουν μειωμένο κίνδυνο νοσηλείας κατά 60%, ο οποίος, αν και δεν είναι στατιστικά σημαντικός (p=0.11), είναι απολύτως συμβατός με όλες τις άλλες μελέτες κινδύνου νοσηλείας για τη χρήση HCQ σε εξωτερικούς ασθενείς (Risch, 2021). Παρ' όλα αυτά, αυτός ο μικρός αριθμός συμβάντων έκβασης δεν είναι επαρκής για να εξισορροπήσει η τυχαιοποίηση οποιονδήποτε παράγοντα και η μελέτη είναι ουσιαστικά άχρηστη σε αυτή τη βάση. Ωστόσο, παρερμηνεύτηκε στη μη ιατρική βιβλιογραφία ως ένδειξη ότι το HCQ δεν παρέχει κανένα όφελος στη χρήση σε εξωτερικούς ασθενείς.

συμπεράσματα

Πολλά άλλα παραδείγματα εύλογων επιστημονικών ανοησιών ή κακής επιστήμης έχουν συμβεί κατά τη διάρκεια της πανδημίας Covid-19. Όπως φάνηκε με τις ανακληθείσες δημοσιεύσεις του Surgisphere, τα ιατρικά περιοδικά δημοσιεύουν συστηματικά και άκριτα αυτές τις ανοησίες, εφόσον τα συμπεράσματα ευθυγραμμίζονται με τις κυβερνητικές πολιτικές. Αυτό το σύνολο ψευδών γνώσεων έχει δημοσιευτεί στα υψηλότερα επίπεδα, από το NSC, το FDA, το CDC, το NIH, τον ΠΟΥ, το Wellcome Trust, το AMA, συμβούλια ιατρικών ειδικοτήτων, κρατικούς και τοπικούς οργανισμούς δημόσιας υγείας, πολυεθνικές φαρμακευτικές εταιρείες και άλλους οργανισμούς σε όλο τον κόσμο που έχουν παραβιάσει τις ευθύνες τους απέναντι στο κοινό ή έχουν επιλέξει σκόπιμα να μην κατανοήσουν την ψευδή επιστήμη. 

Η Γερουσία των ΗΠΑ ψήφισε πρόσφατα, για τρίτη φορά, για τον τερματισμό της κατάστασης έκτακτης ανάγκης λόγω της Covid-19, ωστόσο ο Πρόεδρος Μπάιντεν δήλωσε ότι θα ασκήσει βέτο στο μέτρο λόγω «φόβου» για επαναλαμβανόμενο αριθμό κρουσμάτων . Οι συνάδελφοί μου και εγώ υποστηρίξαμε σχεδόν πριν από ένα χρόνο ότι η κατάσταση έκτακτης ανάγκης λόγω πανδημίας είχε τελειώσει (Risch et al., 2022), ωστόσο η ψευδής εξάρτηση από τον αριθμό των κρουσμάτων για να δικαιολογηθεί η καταστολή των ανθρωπίνων δικαιωμάτων υπό το πρόσχημα της «έκτακτης ανάγκης» συνεχίζεται αμείωτη.

Η μαζική λογοκρισία από τα παραδοσιακά μέσα ενημέρωσης και μεγάλο μέρος των μέσων κοινωνικής δικτύωσης έχει μπλοκάρει το μεγαλύτερο μέρος της δημόσιας συζήτησης για αυτή την κακή και ψεύτικη επιστήμη. Η λογοκρισία είναι το εργαλείο του απροστάτευτου, καθώς η έγκυρη επιστήμη υπερασπίζεται εγγενώς τον εαυτό της. Μέχρι το κοινό να αρχίσει να κατανοεί τη διαφορά μεταξύ αληθοφάνειας και επιστήμης και πόσο μεγάλη ήταν η προσπάθεια για μαζική παραγωγή επιστημονικού «προϊόντος» που μοιάζει με επιστήμη αλλά δεν είναι, η διαδικασία θα συνεχιστεί και οι ηγέτες που επιδιώκουν αυταρχική εξουσία θα συνεχίσουν να βασίζονται σε αυτήν για ψεύτικη δικαιολόγηση.

Αναφορές

Αλέξανδρος, PE (2021 Δεκεμβρίου 20). Περισσότερες από 150 συγκριτικές μελέτες και άρθρα σχετικά με την αναποτελεσματικότητα και τις βλάβες της μάσκας. Brownstone Institute. https://brownstone.org/articles/more-than-150-comparative-studies-and-articles-on-mask-ineffectiveness-and-harms/

Αλέξανδρος, PE (2022 Ιουνίου 3). Το CDC αρνείται να δημοσιεύσει τη μελέτη του για τη διόρθωση της μάσκας. Brownstone Institute. https://brownstone.org/articles/cdc-refuses-to-post-the-fix-to-its-mask-study/

Anglemyer, A., Horvath, HT, Bero, L. (2014). Αποτελέσματα υγειονομικής περίθαλψης που αξιολογήθηκαν με σχέδια παρατηρητικής μελέτης σε σύγκριση με εκείνα που αξιολογήθηκαν σε τυχαιοποιημένες δοκιμές (Ανασκόπηση). Βάση δεδομένων Cochrane Systematic Reviews, 4, Άρθρο MR000034. https://doi.org/10.1002/14651858.MR000034.pub2

Bae, J.-M. (2016). Μια πρόταση για την αξιολόγηση της ποιότητας σε συστηματικές ανασκοπήσεις παρατηρητικών μελετών στη διατροφική επιδημιολογία. Epidemiology and Health , 38, Άρθρο e2016014. https://doi.org/10.4178/epih.e2016014

Berger, MA (2011). Το παραδεκτό της μαρτυρίας εμπειρογνωμόνων. Στο Εθνικό Συμβούλιο Έρευνας, Επιτροπή για την Ανάπτυξη της Τρίτης Έκδοσης του Εγχειριδίου Αναφοράς για Επιστημονικά Αποδεικτικά Στοιχεία, Εγχειρίδιο Αναφοράς για Επιστημονικά Αποδεικτικά Στοιχεία , Τρίτη Έκδοση (σελ. 11-36). National Academies Press. https://nap.nationalacademies.org/catalog/13163/reference-manual-on-scientific-evidence-third-edition

Burns, E. (10 Νοεμβρίου 2022). Μια ακόμη μέρα, μια ακόμη απαίσια μελέτη για τις μάσκες. Ας δούμε τι κρύβεται πίσω από το νεότερο επιστημονικό άρθρο χαμηλής ποιότητας για τις μάσκες . Substack. https://emilyburns.substack.com/p/another-day-another-terrible-mask

Κέντρα για Υπηρεσίες Medicare & Medicaid. (Ιούνιος 2022). Αναζήτηση Open Payments . Υπουργείο Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών των ΗΠΑ, Κέντρα για Υπηρεσίες Medicare & Medicaid. https://openpaymentsdata.cms.gov/

Christensen, J. (16 Ιουλίου 2020). Νέα μελέτη διαπιστώνει ότι η υδροξυχλωροκίνη δεν βοηθά επίσης τους ασθενείς με Covid-19 που δεν νοσηλεύονται . CNN Health. https://www.cnn.com/2020/07/16/health/hydroxychloroquine-doesnt-work-hospitalized-patients/

Collins, R., Bowman, L., Landray, M., & Peto, R. (2020). Η Μαγεία της Τυχαιοποίησης έναντι του Μύθου των Αποδεικτικών Στοιχείων του Πραγματικού Κόσμου. New England Journal of Medicine , 382(7), 674-678. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMsb1901642

Dangor, G. (19 Σεπτεμβρίου 2021). Ο κανόνας κοινωνικής απόστασης των 1,8 μέτρων του CDC ήταν «αυθαίρετος», λέει ο πρώην επίτροπος του FDA . Forbes. https://www.forbes.com/sites/graisondangor/2021/09/19/cdcs-six-foot-social-distancing-rule-was-arbitrary-says-former-fda-commissioner/

Deaton, A., & Cartwright, N. (2018). Κατανόηση και παρανόηση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. Social Science & Medicine , 210, 2-21. https://doi.org/10.1016/j.socscimed.2017.12.005

Feynman, RP (1974). Επιστήμη της Λατρείας του Φορτίου. Μηχανική και Επιστήμη , 37(7), 10-13. https://resolver.caltech.edu/CaltechES:37.7.CargoCult

Goldberger, J., Waring, CH, & Willets, DG (1915). Η πρόληψη της πελλάγρας: Μια δοκιμή διατροφής μεταξύ κρατουμένων σε ιδρύματα. Public Health Reports, 30(43), 3117-3131. https://www.jstor.org/stable/4572932

Hartling, L., Milne, A., Hamm, MP, Vandermeer, B., Ansari, M., Tsertsvadze, A., Dryden, DM (2013). Η δοκιμή της Κλίμακας Newcastle Ottawa έδειξε χαμηλή αξιοπιστία μεταξύ των μεμονωμένων κριτών. Journal of Clinical Epidemiology , 66, 982-993. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2013.03.003

Hill, AB (1965). Το περιβάλλον και η ασθένεια: συσχέτιση ή αιτιώδης συνάφεια. Πρακτικά της Βασιλικής Ιατρικής Εταιρείας , 58(5), 295-300. https://doi.org/10.1177/003591576505800503

Inglesby, TV, Nuzzo, JB, O'Toole, T., Henderson, DA (2006). Μέτρα μετριασμού ασθενειών στον έλεγχο της πανδημικής γρίπης. Βιοασφάλεια και Βιοτρομοκρατία: Στρατηγική, Πρακτική και Επιστήμη Βιοάμυνας , 4(4):366-375. https://doi.org/10.1089/bsp.2006.4.366

Meunier, T. (1 Μαΐου 2020). Οι πολιτικές πλήρους καραντίνας στις χώρες της Δυτικής Ευρώπης δεν έχουν εμφανείς επιπτώσεις στην επιδημία COVID-19 . medRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.04.24.20078717

MSNBC. (9 Ιουνίου 2021). Ο Φάουτσι απαντά στις επιθέσεις των Ρεπουμπλικανών [Βίντεο]. YouTube. https://www.youtube.com/watch?v=z-tfZr8Iv0s

Εθνική Βιβλιοθήκη Ιατρικής (Μάιος 2021). ClinicalTrials.gov. Ιστορία, Πολιτικές και Νόμοι . Υπουργείο Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών των ΗΠΑ, Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας, Εθνική Βιβλιοθήκη Ιατρικής. https://clinicaltrials.gov/ct2/about-site/history

Park, JJH, Decloedt, EH, Rayner, CR, Cotton, M., Mills, EJ (2020). Κλινικές δοκιμές σταδίων της νόσου στην COVID-19: περίπλοκες και συχνά παρερμηνευμένες. Lancet Global Health , 8(10), e1249-e1250. https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30365-X

Polack, FP, Thomas, SJ, Kitchin, N., Absalon, J., Gurtman, A., Lockhart, S., Perez, JL, Pérez Marc, G., Moreira, ED, Zerbini, C., Bailey, R., Swanson, KA, Roychoudhury, S., K., Lina, D., Κ. Frenck, RW, Jr., Hammitt, LL, …, Gruber, WC (2020). Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του εμβολίου BNT162b2 mRNA Covid-19. New England Journal of Medicine , 383(27), 2603-2615. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2034577

Rajasingham, R., Bangdiwala, AS, Nicol, MR, Skipper, CP, Pastick, KA, Axelrod, ML, Pullen, MF, Nascene, AA, Williams, DA, Engen, NW, Okafor, EC, Rini, BI, Mayer, IA, McDonald, EG, Lee, TC, Li P., MacKenzie, LJ, Balko, JM, Dunlop, SJ, …, Lofgren, SM (2021). Υδροξυχλωροκίνη ως προφύλαξη πριν από την έκθεση για τη νόσο του κορονοϊού 2019 (COVID-19) σε εργαζόμενους στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης: Μια τυχαιοποιημένη δοκιμή. Clinical Infectious Diseases , 72(11), e835-e843. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1571

Risch, HA (2020). Πρώιμη εξωτερική θεραπεία συμπτωματικών ασθενών υψηλού κινδύνου με COVID-19 που θα πρέπει να ενταθεί άμεσα ως κλειδί για την αντιμετώπιση της πανδημικής κρίσης. American Journal of Epidemiology , 189(11), 1218-1226. https://doi.org/10.1093/aje/kwaa093

Risch, HA (17 Ιουνίου 2021). Υδροξυχλωροκίνη στην πρώιμη θεραπεία εξωτερικών ασθενών υψηλού κινδύνου με COVID-19: Αποτελεσματικότητα και στοιχεία ασφάλειας . EarlyCovidCare.org, https://earlycovidcare.org/wp-content/uploads/2021/09/Evidence-Brief-Risch-v6.pdf

Risch, H., Bhattacharya, J., Alexander, PE (2022 Ιανουαρίου 23). Η κατάσταση έκτακτης ανάγκης πρέπει να τερματιστεί τώρα. Brownstone Institute. https://brownstone.org/articles/the-emergency-must-be-ended-now/

Sackett, DL, Rosenberg, WMC, Gray, JAM, Haynes, RB, & Richardson, WS (1996). Ιατρική βασισμένη σε στοιχεία: τι είναι και τι δεν είναι. BMJ , 312, Άρθρο 71. https://doi.org/10.1136/bmj.312.7023.71

Skipper, CP, Pastick, KA, Engen, NW, Bangdiwala, AS, Abassi, M., Lofgren, SM, Williams, DA, Okafor, EC, Pullen, MF, Nicol, MR, Nascene, AA, Hullsiek, KH, Cheng, MP, Luke, D., Lother, SA, MacKenzie, LJ, Drobot, G., Kelly, LE, Schwartz, IS, …, Boulware, DR (2020). Υδροξυχλωροκίνη σε μη νοσηλευόμενους ενήλικες με πρώιμη COVID-19: Μια τυχαιοποιημένη δοκιμή. Annals of Internal Medicine , 173(8), 623-631. https://doi.org/10.7326/M20-4207

Tenforde, MW, Patel, MM, Gaglani, M., Ginde, AA, Douin, DJ, Talbot, HK, Casey, JD, Mohr, NM, Zepeski, A., McNeal, T., Ghamande, S., Gibbs, KW, Files, DC, Hager, DN, Shehu, A., Prekker, ME, Erickson, HL, Gong, MN, Mohamed, A., …, Self, WH (2022). Εβδομαδιαία Έκθεση Νοσηρότητας και Θνησιμότητας, 71(4), 118-124. https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/71/wr/mm7104a2.htm

Tigas, M., Jones, RG, Ornstein, C., & Groeger, L. (17 Οκτωβρίου 2019). Δολάρια για τους Γιατρούς. Πώς τα Δολάρια της Βιομηχανίας Έφτασαν στους Γιατρούς σας. ProPublica. https://projects.propublica.org/docdollars/

Wacholder, S. (1986). Διωνυμική παλινδρόμηση στο GLIM: εκτίμηση των λόγων κινδύνου και των διαφορών κινδύνου. American Journal of Epidemiology , 123(1), 174-184. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a114212

Whelan, R. (3 Αυγούστου 2020). 3 Αυγούστου 2020 – Συνέντευξη του Harvey Risch, επιδημιολόγου του Yale στο CNN για την COVID [Βίντεο]. YouTube. https://www.youtube.com/watch?v=gGO6Ke81bUQ

Worldometer. (15 Νοεμβρίου 2022). Συνολικά κρούσματα κορονοϊού στην Αυστραλία . Worldometer. https://www.worldometers.info/coronavirus/country/australia/