ΚΟΙΝΟΠΟΙΗΣΗ | ΕΚΤΥΠΩΣΗ | ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ
Τον Ιανουάριο του 2019, το New England Journal of Medicine δημοσιεύθηκε μια μελέτη Αυτό χαιρετίστηκε αμέσως ως η τελική ετυμηγορία για τη βιταμίνη D: δεν λειτουργεί. Η μελέτη, γνωστή ως δοκιμή VITAL, ήταν μεγάλη, καλά χρηματοδοτούμενη και με επικεφαλής έγκριτους ερευνητές από το Χάρβαρντ. Το συμπέρασμά της - ότι η συμπλήρωση βιταμίνης D δεν μείωσε τον κίνδυνο διηθητικού καρκίνου ή σοβαρών καρδιαγγειακών επεισοδίων - διαδόθηκε γρήγορα σε τίτλους, εγχειρίδια και κλινικές οδηγίες.
Αλλά η μελέτη VITAL δεν απέτυχε επειδή η βιταμίνη D απέτυχε. Απέτυχε επειδή δεν σχεδιάστηκε ποτέ για να ελέγξει το σωστό ερώτημα. Αυτό το άρθρο εξετάζει την ανατομία αυτής της αποτυχίας, γιατί έχει σημασία και τι πρέπει να διορθώσουμε αν θέλουμε να λάβουμε σοβαρά υπόψη την πρόληψη στη σύγχρονη ιατρική.
Η δίκη που δεν έγινε
Επιφανειακά, η VITAL φαινόταν άψογη: πάνω από 25,000 συμμετέχοντες, τυχαιοποιημένοι και ελεγχόμενοι με εικονικό φάρμακο, εξέτασαν 2000 IU βιταμίνης D3 ημερησίως για διάμεσο χρονικό διάστημα 5.3 ετών. Τα κύρια τελικά σημεία ήταν η συχνότητα εμφάνισης οποιουδήποτε διηθητικού καρκίνου και ένα σύνολο σοβαρών καρδιαγγειακών επεισοδίων (καρδιακή προσβολή, εγκεφαλικό επεισόδιο ή θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια).
Υπάρχει όμως ένα βασικό πρόβλημα: οι περισσότεροι συμμετέχοντες δεν είχαν εξαρχής έλλειψη βιταμίνης DΜόνο το 12.7% είχε επίπεδα κάτω των 20 ng/mL, το όριο που γενικά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο. Το μέσο αρχικό επίπεδο ήταν 30.8 ng/mL—ήδη σε επάρκεια ή σχεδόν σε επάρκεια. Είναι το ισοδύναμο του ελέγχου του κατά πόσον η ινσουλίνη βοηθά άτομα που δεν έχουν διαβήτη.
Διαβρώνοντας περαιτέρω την αντίθεση της μελέτης, Οι συμμετέχοντες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου είχαν τη δυνατότητα να λαμβάνουν έως και 800 IU/ημέρα βιταμίνης D μόνοι τους. Μέχρι το 5ο έτος, περισσότερο από το 10% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου υπερέβαινε αυτό το όριο. Η παρέμβαση, στην πραγματικότητα, έγινε μια δοκιμή υψηλής δόσης βιταμίνης D έναντι μεσαίας δόσης βιταμίνης D, όχι έναντι ενός πραγματικού ελέγχου.
Προσθέστε σε αυτό την απόφαση να χρησιμοποιηθούν ευρέα, ομαδοποιημένα τελικά σημεία όπως «οποιοσδήποτε διηθητικός καρκίνος» ή «σοβαρά καρδιαγγειακά συμβάντα» χωρίς να λαμβάνονται υπόψη οι μηχανισμοί, η λανθάνουσα κατάσταση ή η εξέλιξη ανά στάδιο, και η δοκιμή γίνεται ένα εργαλείο ακριβείας για την αποφυγή τυχόν ανεύρεσης αποτελέσματος.
Το σημαντικό πραγματικό σήμα που έχασαν
Η μόνη αχτίδα οφέλους εμφανίστηκε στη θνησιμότητα από καρκίνο. Ενώ τα ποσοστά επίπτωσης ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων, το σκέλος της βιταμίνης D έδειξε χαμηλότερο ποσοστό θανάτων από καρκίνο. Αυτό το φαινόμενο εμφανίστηκε μόνο μετά από δύο χρόνια παρακολούθησης και έγινε στατιστικά σημαντικό μόλις αποκλείστηκαν οι πρόωροι θάνατοι. Ακόμα πιο χαρακτηριστικό είναι ότι μεταξύ των συμμετεχόντων των οποίων η αιτία θανάτου μπορούσε να κριθεί με ιατρικά αρχεία (αντί για κωδικούς πιστοποιητικών θανάτου), το όφελος ήταν ισχυρότερο.
Αυτό υποδηλώνει έναν βιολογικά εύλογο μηχανισμό: η βιταμίνη D μπορεί να μην αποτρέπει την έναρξη του καρκίνου, αλλά μπορεί να επιβραδύνει την εξέλιξή του ή να μειώσει τη μετάστασή του. Αυτή η θεωρία ευθυγραμμίζεται με προκλινικά μοντέλα που δείχνουν τον ρόλο της βιταμίνης D στην κυτταρική διαφοροποίηση, την ανοσολογική τροποποίηση και την καταστολή της αγγειογένεσης.
Κι όμως, το VITAL έθαψε αυτό το σήμα. Η εργασία αναγνώρισε μια σημαντική παραβίαση της υπόθεσης των αναλογικών κινδύνων στη θνησιμότητα από καρκίνο, ένα προειδοποιητικό σημάδι ότι τα μοντέλα χρόνου-συμβάντος ήταν ακατάλληλα. Αντί να προσαρμόσουν με έγκυρα στατιστικά μοντέλα για μη αναλογικούς κινδύνους, οι συγγραφείς ανέλυσαν τα δεδομένα εκ των υστέρων για να δημιουργήσουν μια ιστορία και απέρριψαν το αποτέλεσμα ως διερευνητικό. Εν τω μεταξύ, ανέφεραν παρεμπιπτόντως ότι λιγότεροι προχωρημένοι ή μεταστατικοί καρκίνοι εμφανίστηκαν στην ομάδα της βιταμίνης D - αλλά δεν προσέφεραν δεδομένα.
Πώς οι επιλογές σχεδιασμού διαμορφώνουν την κατανόηση του κοινού
Η δημόσια ερμηνεία του VITAL ήταν απλή και γενική: η βιταμίνη D δεν βοηθάει. Αυτή η αντίληψη έχει αναδιαμορφώσει την πολιτική, τη χρηματοδότηση και την κλινική καθοδήγηση. Σε συνδυασμό με λανθασμένη πολιτική βασισμένη σε αναγνωρισμένα σφάλματαΕίναι επικίνδυνο και αποτελεί κίνδυνο για τη δημόσια υγεία.
Αλλά αυτό που στην πραγματικότητα εξέτασε η κλινική δοκιμή ήταν πολύ πιο περιορισμένο: Παρέχει η υψηλή δόση βιταμίνης D πρόσθετο όφελος σε μια Αμερικανική ομάδα που έχει ως επί το πλείστον επάρκεια σε βιταμίνη D, είναι ιδιαίτερα συμμορφούμενη με τη ρουτίνα και έχει ήδη επιτραπεί να λαμβάνει μέτριες δόσεις από μόνη της; Και το κάνει αυτό εντός 5 ετών;
Υπό αυτές τις συνθήκες, το μηδενικό αποτέλεσμα ήταν προκαθορισμένο.
Αυτό δεν είναι αποτυχία της επιστήμης. Αυτή είναι αποτυχία του σχεδιασμού των δοκιμών.
Τι έπρεπε να είχε γίνει
Μια ορθολογικά σχεδιασμένη κλινική δοκιμή πρόληψης θα ξεκινούσε με έναν πληθυσμό που διατρέχει κίνδυνο. Αυτό σημαίνει την στρατολόγηση συμμετεχόντων με επιβεβαιωμένη ανεπάρκεια βιταμίνης D, ιδανικά κάτω από 20 ng/mL. Θα απαιτούσε αυστηρότερο έλεγχο της χρήσης συμπληρωμάτων εκτός πρωτοκόλλου. Θα μετρούσε τα επιτευχθέντα επίπεδα ορού σε όλους τους συμμετέχοντες, όχι μόνο σε ένα υποδείγμα 6%. Και θα παρακολουθούσε τους συμμετέχοντες για μια δεκαετία ή και περισσότερο, ώστε να αντιστοιχιστεί η βιολογική λανθάνουσα κατάσταση του καρκίνου.
Εξίσου κρίσιμο είναι ότι τα τελικά σημεία θα αντικατοπτρίζουν τις μηχανιστικές προσδοκίες. Αντί να ομαδοποιούν όλους τους καρκίνους ή όλα τα καρδιαγγειακά συμβάντα, οι ερευνητές θα πρέπει να εξετάσουν την ειδική για την εντόπιση συχνότητα εμφάνισης, τον βαθμό κατά τη διάγνωση, την εξέλιξη της μετάστασης και τη θνησιμότητα —ιδίως μεταξύ των υποομάδων που είναι πιθανότερο να ωφεληθούν, όπως οι μαύροι συμμετέχοντες και εκείνοι με χαμηλό ΔΜΣ.
Δεν αρκεί να διεξάγονται μεγάλες δοκιμές. Πρέπει να σχεδιάζονται για να απαντούν στα σωστά ερωτήματα. Η αποτυχία του VITAL έχει λιγότερο να κάνει με τη βιταμίνη D και περισσότερο με τον τρόπο που διεξάγεται η προληπτική επιστήμη: Υπερβολικά γενικευμένα τελικά σημεία, υποδύναμες υποομάδες και ανεπαρκής προσοχή στον βιολογικό ρεαλισμό.
Χρειαζόμαστε νέα πρότυπα:
- Στοχευμένη εγγραφή πληθυσμών υψηλού κινδύνου
- Παρακολούθηση επιπέδων ορού
- Σαφείς αντιθέσεις μεταξύ παρέμβασης και ελέγχου
- Παρακολούθηση βιοδεικτών σε όλη τη διάρκεια
- Αποτελέσματα που αντιστοιχούν σε μηχανιστικές υποθέσεις
- Διαφανής αναφορά όλων των αποτελεσμάτων ανά στάδιο και αιτία
Κανένα από τα ts δεν είναι αμφιλεγόμενο. Είναι απλώς αυστηρό.
Αυτό δεν έχει τελειώσει
Αρκετές μετα-αναλύσεις υψηλής ποιότητας και μικρότερες δοκιμές έρχονται σε αντίθεση με τα συμπεράσματα που εξήχθησαν από τη μελέτη VITAL.
Αρκετές μετα-αναλύσεις υψηλής ποιότητας και τυχαιοποιημένες δοκιμές έρχονται σε αντίθεση με την ευρεία μηδενική ερμηνεία που προέκυψε από τη μελέτη VITAL. A Κριτική Cochrane 2014 διαπίστωσαν ότι η χορήγηση συμπληρωμάτων βιταμίνης D, ιδιαίτερα με χοληκαλσιφερόλη (D3), συσχετίστηκε με στατιστικά σημαντική μείωση 13% στη θνησιμότητα από καρκίνο. Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η βιταμίνη D πιθανότατα μειώνει τον κίνδυνο θανάτου από καρκίνο σε διάστημα 5-7 ετών, παρόλο που οι επιδράσεις στη συχνότητα εμφάνισης δεν ήταν εμφανείς.
Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή στη Νεμπράσκα από τους Lappe et al.., που αφορούσε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που έλαβαν 2000 IU/ημέρα βιταμίνης D3 και 1500 mg/ημέρα ασβεστίου, έδειξε μη σημαντική μείωση 30% στη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου, με ισχυρότερες επιδράσεις να εμφανίζονται σε δευτερογενείς και στρωματοποιημένες αναλύσεις. Ένα προηγούμενο του 2007 Μια δοκιμή από την ίδια ομάδα διαπίστωσε στατιστικά σημαντική μείωση της συχνότητας εμφάνισης καρκίνου με τον συνδυασμό συμπληρωμάτων βιταμίνης D και ασβεστίου.
Συγκεντρωτικά δεδομένα από 17 ομάδες, όπως αναφέρθηκαν από ΜακΚάλοχ κ.ά., δείχνουν μια ισχυρή αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της 25-υδροξυβιταμίνης D [25(OH)D] στην κυκλοφορία του αίματος και του κινδύνου καρκίνου του παχέος εντέρου. Άτομα στο υψηλότερο πεμπτημόριο ορού 25(OH)D είχαν σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου σε σύγκριση με άτομα στο χαμηλότερο πεμπτημόριο, σε διαφορετικούς πληθυσμούς.
Αυτά τα ευρήματα συγκλίνουν στην πιθανότητα ότι η βιταμίνη D είναι πιο πιθανό να επηρεάσει την εξέλιξη και τη θνησιμότητα του καρκίνου από την αρχική συχνότητα εμφάνισης, ιδιαίτερα σε πληθυσμούς με χαμηλά επίπεδα ορού κατά την έναρξη ή σε καρκίνους όπως ο καρκίνος του παχέος εντέρου που εμφανίζουν ισχυρή βιολογική απόκριση.
Οι μηδενικές δοκιμές μπορεί να είναι χρήσιμες. Όταν όμως σχεδιάζονται λανθασμένα, γίνονται όπλα εξαγωγής συμπερασμάτων. Η VITAL δοκιμή θα πρέπει να επανερμηνεύεται, όχι να επαναλαμβάνεται.
Αν η επιστήμη πρόκειται να ανακτήσει την εμπιστοσύνη του κοινού, πρέπει να δείξει όχι μόνο τι βρήκε, αλλά και τι δεν ρώτησε ποτέ πραγματικά.
Αναφορές
- Bjelakovic G, Gluud LL, Nikolova D, et al. Συμπλήρωση βιταμίνης D για την πρόληψη της θνησιμότητας σε ενήλικες. Cochrane Database Syst Rev. 2014;1:CD007470. https://www.cochrane.org/evidence/CD007470_vitamin-d-supplementation-prevention-mortality-adults
- Lappe JM, Watson P, Travers-Gustafson D, et al. Επίδραση της βιταμίνης D και των συμπληρωμάτων ασβεστίου στη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου σε ηλικιωμένες γυναίκες: μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή. JAMA. 2017;317(12):1234-1243. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2613159
- Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. Η βιταμίνη D και τα συμπληρώματα ασβεστίου μειώνουν τον κίνδυνο καρκίνου: αποτελέσματα τυχαιοποιημένης δοκιμής. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-1591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556697/
- McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ, et al. Κυκλοφορούσα βιταμίνη D και κίνδυνος καρκίνου του παχέος εντέρου: ένα διεθνές έργο συγκέντρωσης 17 ομάδων. J Natl Cancer Inst. 2019;111(2):158-169. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6821324/
Αναδημοσίευση από τον συγγραφέα Υποκατάστημα
-
Ο Δρ. James Lyons-Weiler είναι ερευνητής και παραγωγικός συγγραφέας με πάνω από 55 μελέτες από ομότιμους κριτές και τρία βιβλία στο ενεργητικό του: Έμπολα: Μια εξελισσόμενη ιστορία, Θεραπείες εναντίον κερδών, και Οι περιβαλλοντικές και γενετικές αιτίες του αυτισμούΕίναι ο ιδρυτής και Διευθύνων Σύμβουλος του Ινστιτούτου Καθαρής και Εφαρμοσμένης Γνώσης (IPAK).
Προβολή όλων των μηνυμάτων
