Σε αντίθεση με τις επικρατούσες εξηγήσεις, η βιοστατιστική δεν είναι απλώς η τεχνική εφαρμογή της στατιστικής σε βιοϊατρικά δεδομένα. Είναι η συνετή χρήση της στατιστικής που λαμβάνει υπόψη τις βιοϊατρικές γνώσεις υποβάθρου. Διαφορετικά, γιατί να μην ονομάσουμε, για παράδειγμα, τη στατιστική των δημογραφικών δεδομένων «δημοσιοστατιστική» και τη στατιστική των οικονομικών δεδομένων «οικονομοστατιστική»;
Σε αυτήν την ανάρτηση, συνδέω τις βασικές γνώσεις σχετικά με τον μηχανισμό προστασίας από έναν αναπνευστικό ιό με εκτιμήσεις της αποτελεσματικότητας του εμβολίου. Δείχνω πώς αυτή η γνώση (βιολογία) μπορεί να εντοπίσει ασυνάρτητες εκτιμήσεις (στατιστικά στοιχεία). Στον επίλογο, προτείνω μια επιστημονικά δικαιολογημένη (και πολιτικά ασφαλή) πορεία δράσης από τον FDA.
Μηχανισμοί Προστασίας
Η προστασία από έναν αναπνευστικό ιό μπορεί να λάβει χώρα στο επιθήλιο της ανώτερης αναπνευστικής οδού, την αρχική εστία της λοίμωξης, ή στο αίμα, όταν η πρώτη γραμμή άμυνας έχει αποτύχει. Η πρώτη ονομάζεται βλεννογονική ανοσία και έχει δύο μορφές: έμφυτη ανοσία («γενική») και προσαρμοστική ανοσία (έναντι συγκεκριμένων αντιγόνων). Η δεύτερη αποδίδεται κυρίως στην εξουδετέρωση των εκκριτικών αντισωμάτων IgA στο υγρό που καλύπτει το ρινικό επιθήλιο. Μπορούμε να θεωρήσουμε αυτά τα αντισώματα ως στρατιώτες πρώτης γραμμής.
Αν διαβάσετε άρθρα σχετικά με τα εμβόλια mRNA, θα βρείτε ιδιόμορφα αντιφατικές απόψεις σχετικά με τον μηχανισμό προστασίας τους. Από τη μία πλευρά, οι συγγραφείς προσπαθούν να ισχυριστούν ότι υπάρχει κάποια ανοσία του βλεννογόνου μετά από ενδομυϊκή ένεση, κάτι που μοιάζει με απεγνωσμένη αναζήτηση μηχανισμών. Από την άλλη πλευρά, οι ίδιοι συγγραφείς τονίζουν την ανάγκη για εμβόλια του βλεννογόνου (ρινικά σπρέι) για την πρόληψη της μόλυνσης. Έτσι, προσφέρουν τα ενέσιμα εμβόλια mRNA ανοσία του βλεννογόνου ή όχι;
Πιθανώς όχι. Η πορεία από την επαγόμενη από το εμβόλιο συστηματική ανοσολογική απόκριση στην ανοσολογική αντίδραση στα αναπνευστικά επιθηλιακά κύτταρα είναι στην καλύτερη περίπτωση διστακτική και ασθενής. Σίγουρα δεν είναι ο κύριος τρόπος προστασίας από την Covid (ή τη γρίπη). Λάβετε υπόψη αυτήν την παράγραφο όταν συγκρίνουμε μεταγενέστερες εκτιμήσεις της αποτελεσματικότητας του εμβολίου κατά της λοίμωξης (βλεννογονική ανοσία) σε σχέση με τα συμπτώματα σε περίπτωση μόλυνσης (συστηματική ανοσία).
Η φυσική ανοσία, που αποκτάται μέσω προηγούμενης λοίμωξης, λειτουργεί διαφορετικά από τα ενέσιμα εμβόλια. Η πρώτη γραμμή άμυνας - η ανοσία του βλεννογόνου - είναι έτοιμη να καταπολεμήσει τον δράστη μετά από προηγούμενη συνάντηση με τον ίδιο ή παρόμοιο δράστη. Η προστασία από τη μόλυνση, και όχι από τα συμπτώματα σε περίπτωση μόλυνσης, είναι ο κυρίαρχος μηχανισμός. Αυτό φαίνεται επίσης λογικό, τελεολογικά.
Δύο χρήσιμες εξισώσεις
Το βασικό τελικό σημείο στις μελέτες αποτελεσματικότητας των εμβολίων ήταν συχνά η συμπτωματική λοίμωξη. Αυτό που εκτιμάται, ωστόσο, είναι η επίδραση στην εμφάνιση συμπτωμάτων. μέσω λοίμωξη (εμβόλιο → λοίμωξη → συμπτώματα). Και αυτό το αποτέλεσμα, αν μετρηθεί με βάση έναν λόγο κινδύνου (RR), μπορεί να αναλυθεί σε δύο συνιστώσες της αιτιώδους οδού: την επίδραση στη μόλυνση (βλεννογονική ανοσία) επί την επίδραση στην εμφάνιση συμπτωμάτων σε περίπτωση μόλυνσης (συστηματική ανοσία).
Ομοίως, η επίδραση στο ασυμπτωματικό Η μόλυνση μπορεί να αναλυθεί σε δύο συνιστώσες: την επίδραση στη μόλυνση επί την επίδραση στην δεν έχει συμπτώματα σε περίπτωση μόλυνσης.
Σε προηγούμενες αναρτήσεις, ανέπτυξα δύο εξισώσεις που μας επιτρέπουν να υπολογίσουμε τον λόγο κινδύνου εμφάνισης συμπτωμάτων, σε περίπτωση μόλυνσης, από τον λόγο «κινδύνου» (πιθανότητας) παραμονής ασυμπτωματικού. Και οι δύο εξισώσεις βασίζονται στο ποσοστό των λοιμώξεων σε λήπτες εικονικού φαρμάκου που είναι ασυμπτωματικοί. Ονομάζω αυτό το ποσοστό «p"με δείκτη 0".
Εάν το εμβόλιο δεν αποτρέψει τη μόλυνση, δηλαδή RR (μόλυνση)=1, μπορεί να αποδειχθεί ότι έχουμε την εξίσωση 1.
Εάν το εμβόλιο αποτρέψει τη μόλυνση, δηλαδή RR (λοίμωξη) < 1, παίρνουμε την εξίσωση 2. Εκτός από p, χρησιμοποιούμε την αναλογία RR (ασυμπτωματική λοίμωξη)/RR (συμπτωματική λοίμωξη), την οποία ονομάζω «k».
Αυτές οι απλές εξισώσεις μας επιτρέπουν να ελέγχουμε τα αποτελέσματα από μελέτες αποτελεσματικότητας εμβολίων κάθε φορά που έχουμε δεδομένα σχετικά με την επίδραση σε ασυμπτωματικό μόλυνση. Μπορούμε να αναλύσουμε την επίδραση στην συμπτωματικός αναλύουν τη μόλυνση στα δύο συστατικά της - την ανοσία του βλεννογόνου και τη συστηματική ανοσία - και αντιπαραβάλλουν τις εκτιμήσεις με τις βασικές βιολογικές γνώσεις.
Μια Μελέτη της Φυσικής Ανοσίας (Covid)
Θα ξεκινήσω εξετάζοντας τα αποτελέσματα μιας μελέτης σχετικά με την επίδραση προηγούμενης λοίμωξης από Covid, όχι εμβολιασμού.
Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει δεδομένα από το χαρτίΣε αυτήν την περίπτωση, τα ακατέργαστα δεδομένα επιτρέπουν τον άμεσο υπολογισμό όλων των λόγων κινδύνου που μας ενδιαφέρουν. Επισημαίνονται δύο βασικοί αριθμοί. Περίπου το 40% των λοιμώξεων στον πληθυσμό χωρίς φυσική προστασία (χωρίς προηγούμενη μόλυνση) ήταν ασυμπτωματικοί.
Αποσυντίθεται RR (συμπτωματική λοίμωξη), διαπιστώνουμε ότι το κύριο συστατικό είναι η προστασία από τη μόλυνση (RR=0.18, VE=82%). Η προστασία από τα συμπτώματα σε περίπτωση μόλυνσης είναι κοντά στο μηδέν (RR=0.85, VE=15%).
Ο επόμενος πίνακας δείχνει τα αποτελέσματα με βάση την εξίσωση 2. Είναι πανομοιότυπα με τα αναμενόμενα (δηλαδή, επιβεβαιώνουν την εξίσωση).
Αυτά τα αποτελέσματα συμφωνούν με τις γνώσεις μας για τη φυσική ανοσία έναντι των αναπνευστικών ιών, η οποία ως επί το πλείστον είναι βλεννογονική ανοσία.
Η Πρώτη Δόση στη Δοκιμή της Pfizer (Μέχρι τη Δεύτερη)
Τα δεδομένα ελήφθησαν από προηγούμενη ανάρτηση σχετικά με τη διάσημη δοκιμή της Pfizer για το εμβόλιο mRNA κατά της Covid. Αξίζει να σημειωθεί ότι η συχνότητα των ασυμπτωματικών λοιμώξεων στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου ήταν 40%, ίδια με τη συχνότητα στον πληθυσμό χωρίς φυσική προστασία (παραπάνω).
Η πρώτη σειρά δείχνει ασυνάρτητα αποτελέσματα. Με βάση το ιστορικό γνώσεων, είναι απίθανο μια ενδομυϊκή ένεση ενός εμβολίου mRNA κατά της Covid να λειτουργήσει αποκλειστικά μέσω της μείωσης του κινδύνου μόλυνσης (βλεννογονική ανοσία).
Και γνωρίζουμε γιατί αυτά τα αποτελέσματα είναι λανθασμένα. Οι εκτιμήσεις εισόδου — 0.6 και 0.5 — είναι και οι δύο λανθασμένες.
Το πρώτο είναι λανθασμένο επειδή η εξέταση αίματος για την ανίχνευση αντισωμάτων κατά του Ν δεν εντοπίζει πολύ περισσότερες λοιμώξεις μετά τον εμβολιασμό σε σχέση με λοιμώξεις μετά το εικονικό φάρμακο. Το δεύτερο είναι λανθασμένο λόγω της υποεκτίμησης των συμπτωματικών κρουσμάτων στο σκέλος του εμβολιασμού. Μπορείτε να βρείτε λεπτομερείς εξηγήσεις σε προηγούμενες αναρτήσεις, καθώς και αιτιολόγηση των συντελεστών διόρθωσης.
Μετά τη διόρθωση (παραπάνω), παρατηρούμε ένα αποτέλεσμα που ταιριάζει με τις βασικές βιολογικές γνώσεις: καμία προστασία από τη μόλυνση. Η επίδραση στα συμπτώματα σε περίπτωση μόλυνσης είναι 0.66 (VE=34%), και αυτό είναι ένα ανώτερο όριο επειδή ο συντελεστής διόρθωσης (x1.3) είναι συντηρητικός.
Έτσι, είτε η πρώτη δόση δεν έκανε σχεδόν τίποτα, είτε παρείχε ως εκ θαύματος σχεδόν τέλεια προστασία μετά από 12 ημέρες όπως έδειξα και πριν. Ποιο ήταν;
Η Δεύτερη Δόση στη Δοκιμή της Pfizer (Μέχρι Έναν Μήνα Αργότερα)
Σε αυτό το διάστημα, η συχνότητα των ασυμπτωματικών λοιμώξεων στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου ήταν περίπου 50%. Οι εκτιμήσεις του λόγου εισερχόμενου κινδύνου (0.5 και 0.08) προέρχονται από την Pfizer (κατά προσέγγιση).
Η πρώτη σειρά δείχνει και πάλι ασυνάρτητα αποτελέσματα: μια ισχυρή επίδραση κατά της λοίμωξης (βλεννογονική ανοσία), πανομοιότυπη σε μέγεθος με την επίδραση στα συμπτώματα σε περίπτωση μόλυνσης. Ακόμα και τα πιο προκατειλημμένα μυαλά δεν θα υπερασπίζονταν αυτό το ζεύγος αριθμών.
Εφαρμόζοντας τους ίδιους διορθωτικούς παράγοντες όπως πριν, οι εκτιμήσεις αποκλίνουν, αλλά εξακολουθούμε να παρατηρούμε περίπου 30% αποτελεσματικότητα έναντι της λοίμωξης και 85% έναντι της εμφάνισης συμπτωμάτων σε περίπτωση μόλυνσης. (Χρησιμοποιώντας p = 0.4, οι διορθωμένες τιμές είναι 44% και 82%, αντίστοιχα.)
Πρέπει να εμπιστευόμαστε τον λόγο κινδύνου μόλυνσης μετά τη δεύτερη δόση (0.68) όταν η εκτίμηση μετά την πρώτη δόση ήταν μηδενική (0.99); Μήπως μια δεύτερη δόση ενεργοποίησε κάποια ανοσία του βλεννογόνου που η πρώτη δόση απέτυχε εντελώς να προκαλέσει; Ούτε η βιολογία λειτουργεί έτσι.
Υποθέτοντας ότι δεν υπάρχει καμία επίδραση μιας ενδομυϊκής ένεσης στην εμφάνιση μόλυνσης, έχουμε αποτελεσματικότητα 25% (RR=0.75) έναντι των συμπτωμάτων σε περίπτωση μόλυνσης (κάτω σειρά). Η ανάλυση ευαισθησίας, υπό αυτήν την υπόθεση, παρουσιάστηκε σε το προηγούμενο άρθρο .
Ένα εμβόλιο γρίπης
Κάθε χρόνο η έκθεση του CDC εκτιμήσεις της αποτελεσματικότητας του εμβολίου γρίπης που χορηγήθηκε κατά την προηγούμενη περίοδο γρίπης. Αυτές οι εκτιμήσεις προέρχονται από τον σχεδιασμό αρνητικού τεστ, αντανακλώντας την επίδραση στη συμπτωματική λοίμωξη. Τα περισσότερα χρόνια, η αποτελεσματικότητα του εμβολίου δεν υπερβαίνει το 50%, δηλαδή, RR(συμπτωματική λοίμωξη) > 0.5. Η επίδραση στην ασυμπτωματική λοίμωξη από γρίπη δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τον σχεδιασμό με αρνητικό αποτέλεσμα στη δοκιμή.
Μια πρόσφατη χαρτί ανέφεραν σπάνια διαθέσιμα δεδομένα από μια μελέτη κοόρτης: η επίδραση του εμβολίου της γρίπης το 2022–2023 τόσο στη συμπτωματική λοίμωξη (VE=38%, RR=0.62) και ασυμπτωματική λοίμωξη (VE=13%, RR=0.87). Τα αποτελέσματα βασίστηκαν σε λόγους ποσοστού, αλλά υποθέτω ότι οι λόγοι κινδύνου (πιθανότητας) ήταν παρόμοιοι.
Οι συγγραφείς ανέφεραν τη συχνότητα των ασυμπτωματικών λοιμώξεων σε ολόκληρη την ομάδα (25%), και δεν έχουμε την αξία του pΠαρ' όλα αυτά, εάν το εμβόλιο αποτρέπει τα συμπτώματα κατά τη μόλυνση, το ποσοστό των ασυμπτωματικών λοιμώξεων στους μη εμβολιασμένους πρέπει να είναι μικρότερο από ό,τι σε ολόκληρη την ομάδα. Δύο πιθανές τιμές p δίνουν σχεδόν πανομοιότυπα αποτελέσματα (Πίνακας, πάνω μέρος).
Λαμβάνουμε ασυνάρτητες εκτιμήσεις. Μια ενδομυϊκή ένεση μείωσε τον κίνδυνο συμπτωματικής γρίπης μόνο μειώνοντας τον κίνδυνο μόλυνσης (βλεννογονική ανοσία). Απορρίπτοντας αυτή την απίθανη υπόθεση, ήταν ένα μάταιο εμβόλιο (Πίνακας, κάτω μέρος).
Επίλογος
Είναι καιρός ο FDA να εφαρμόσει μια σημαντική αναθεώρηση στην έγκριση του εμβολίου κατά της Covid και του εμβολίου της γρίπης. Δεν αρκεί να αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα έναντι της συμπτωματικής λοίμωξης μέσω του αρνητικού τεστ ή μέσω της αύξησης των τίτλων αντισωμάτων. Πρέπει να δουν εκτιμήσεις της αποτελεσματικότητας έναντι... ασυμπτωματικό λοίμωξη για να διακρίνει τα συνεκτικά αποτελέσματα από τα ασυνεκτικά αποτελέσματα. Όπως φαίνεται εδώ, τα τελευταία ήταν συχνά.
Αναδημοσιεύθηκε από Μέτριας Δυσκολίας
Μπές στην κουβέντα:
Δημοσιεύτηκε υπό την αιγίδα Creative Commons Attribution 4.0 Διεθνής άδεια
Για ανατυπώσεις, παρακαλούμε ορίστε τον κανονικό σύνδεσμο πίσω στο πρωτότυπο Ινστιτούτο Brownstone Άρθρο και Συγγραφέας.
