ΚΟΙΝΟΠΟΙΗΣΗ | ΕΚΤΥΠΩΣΗ | ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ
Περιοδικά κατά τη διάρκεια της πανδημίας Covid-19, το επιστημονικό προσωπικό του CDC έχει χρησιμοποιήσει τα διαθέσιμα δεδομένα μελετών του για να εκτιμήσει την αποτελεσματικότητα των τρεχουσών ή πρόσφατων εκδόσεων των εμβολίων Covid-19, με στόχο τη μείωση του κινδύνου θετικών τεστ για Covid-19. Ενώ το γεγονός του «θετικού τεστ» έχει αμφισβητηθεί κάπως λόγω των μυστικών αριθμών κατωφλίου PCR Ct που εμπλέκονται και έχουν επιτρέψει σε μη μολυσματικά άτομα με μη αναγνωρισμένη Covid-19 από μερικές εβδομάδες στο παρελθόν να παραμείνουν θετικά στο τεστ, ο στόχος μου εδώ είναι να δείξω τις προβληματικές επιδημιολογικές μεθόδους του CDC που έχουν διογκώσει σημαντικά τα ποσοστά αποτελεσματικότητας των εμβολίων που έχουν αναφέρει.
Οι ελεγχόμενες επιδημιολογικές μελέτες εμπίπτουν σε τρία και μόνο τρία βασικά σχέδια μελέτης. Είτε λαμβάνεται δείγμα από ένα συνολικό δείγμα ατόμων και κάθε άτομο αξιολογείται τόσο για την κατάσταση του κρούσματος όσο και για την κατάσταση προηγούμενης έκθεσης — πρόκειται για μια διατομεακή μελέτη — είτε παρακολουθείται ένα δείγμα εκτεθειμένων ατόμων και ένα δείγμα μη εκτεθειμένων ατόμων για να διαπιστωθεί ποιος γίνεται κρούσμα και ποιος έλεγχος — μια μελέτη κοόρτης — ή λαμβάνεται ένα δείγμα περιπτώσεων και ένα δείγμα ελέγχου και κάθε άτομο αξιολογείται για την κατάσταση προηγούμενης έκθεσης — πρόκειται για μια μελέτη περίπτωσης-ελέγχου. Εάν μια μελέτη κοόρτης περιλαμβάνει την τυχαιοποίηση των ατόμων σε εκτεθειμένα και μη εκτεθειμένα, πρόκειται για μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), αλλά ο σχεδιασμός της μελέτης εξακολουθεί να είναι κοόρτης.
Σε μια εγκάρσια μελέτη και μια μελέτη κοόρτης, το κίνδυνος Η πιθανότητα να επιτευχθεί το αποτέλεσμα που μας ενδιαφέρει (δηλαδή, να είναι κάποιος που έχει εκτεθεί σε κάποιο κρούσμα, εδώ, το να βγει θετικό) μπορεί να εκτιμηθεί για τα εκτεθειμένα άτομα με βάση τον αριθμό των κρουσμάτων μεταξύ των εκτεθειμένων ατόμων διαιρούμενο με τον συνολικό αριθμό των εκτεθειμένων ατόμων. Ομοίως, για τα μη εκτεθειμένα άτομα. Αυτό που ενδιαφέρει είναι η σύγκριση αυτών των δύο κινδύνων, ο σχετικός κίνδυνος (RR), ο οποίος είναι ο κίνδυνος στα εκτεθειμένα άτομα διαιρούμενος με τον κίνδυνο στα μη εκτεθειμένα άτομα. Ο RR εκτιμά πόσο χειρότερος είναι ο κίνδυνος μεταξύ των εκτεθειμένων ατόμων σε σύγκριση με τα μη εκτεθειμένα άτομα. Για ένα εμβόλιο ή άλλη έκθεση που μειώνει τον κίνδυνο, ο RR θα είναι μικρότερος από 1.0.
Οι διατομεακές και οι κοορτικές μελέτες, μέσω των σχεδίων δειγματοληψίας τους, επιτρέπουν την εκτίμηση του RR από τα δεδομένα τους. Ωστόσο, οι μελέτες περιπτώσεων-ελέγχων δεν επιτρέπουν την εκτίμηση των κινδύνων έκβασης, επειδή η αλλαγή του σχετικού αριθμού των περιπτώσεων του δείγματος έναντι των ελέγχων επηρεάζει τις εκτιμήσεις κινδύνου. Αντίθετα, οι μελέτες περιπτώσεων-ελέγχων επιτρέπουν την εκτίμηση του αποδόσεων του αποτελέσματος, όχι του κινδύνου. Για παράδειγμα, πιθανότητες 2:1 να συμβεί ένα συμβάν. Αυτή η τιμή δεν επηρεάζεται από το σχεδιασμό δειγματοληψίας. Σε μελέτες περιπτώσεων-ελέγχου, οι σχετικές πιθανότητες (ή λόγος πιθανοτήτων, OR) του αποτελέσματος εκτιμώνται από τις πιθανότητες του αποτελέσματος μεταξύ των εκτεθειμένων, διαιρούμενες με τις πιθανότητες μεταξύ των μη εκτεθειμένων.
Για ένα εμβόλιο, η αποτελεσματικότητά του εκτιμάται ως 1.0 – RR. Για δεδομένα μελέτης περιπτώσεων-ελέγχων που εκτιμούν μόνο το OR όχι το RR, πότε το OR προσεγγίζει το RR με αρκετή ακρίβεια ώστε να αντικατασταθεί σε αυτόν τον τύπο; Αυτή η ερώτηση έχει ένα λεπτομερές επιδημιολογικό ιστορικό πέρα από το τρέχον πεδίο εφαρμογής, αλλά με την απλούστερη έννοια, το OR προσεγγίζει το RR όταν στον πληθυσμό τα κρούσματα είναι σπάνια σε σύγκριση με τους μάρτυρες.
Τώρα, στο CDC και τα συστηματικά επιδημιολογικά του λάθη. Σε μια πρόσφατη ανάλυση, Link-Gelles και οι συνεργάτες του Συνολικά 9,222 άτομα με συμπτώματα παρόμοια με την Covid-19 που επιλέχθηκαν και ζήτησαν να υποβληθούν σε εξετάσεις για Covid-19 στα φαρμακεία CVS και Walgreen Co., συμμετείχαν σε δειγματοληπτικό έλεγχο από 21 άτομα. Αξιολόγησαν την προηγούμενη κατάσταση εμβολιασμού κάθε ατόμου, καθώς και τη θετικότητα του αποτελέσματος του τεστ. Εξ ορισμού, πρόκειται για μια εγκάρσια μελέτη, επειδή δεν ελήφθησαν δείγματα μεμονωμένων αριθμών κρουσμάτων και ομάδων ελέγχου ή μεμονωμένων αριθμών εκτεθειμένων (εμβολιασμένων) και μη εκτεθειμένων (μη εμβολιασμένων). Ελήφθη δείγμα μόνο από τον συνολικό αριθμό των ατόμων.
Ωστόσο, οι ερευνητές εκτίμησαν το OR και όχι το RR από αυτά τα δεδομένα, χρησιμοποιώντας μια μέθοδο στατιστικής ανάλυσης που ονομάζεται λογιστική παλινδρόμηση, η οποία επιτρέπει την προσαρμογή του OR για διάφορους πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες. Δεν υπάρχει τίποτα κακό στη χρήση λογιστικής παλινδρόμησης και στην απόκτηση εκτιμώμενων OR σε οποιοδήποτε σχεδιασμό μελέτης. Το πρόβλημα είναι η χρήση της τιμής OR αντί του RR στον τύπο αποτελεσματικότητας του εμβολίου 1.0 – RR. Επειδή ο σχεδιασμός της μελέτης ήταν εγκάρσιος, οι ερευνητές θα μπορούσαν να είχαν εξετάσει τη σχετική εμφάνιση κρουσμάτων στον πληθυσμό από τους αριθμούς του δείγματός τους, αλλά δεν φάνηκε να το κάνουν αυτό. Στην πραγματικότητα, τα κρούσματα αποτελούσαν 3,295 από το σύνολο των 9,222 που συμμετείχαν στο δείγμα, ποσοστό 36%, ποσοστό που δεν είναι αρκετά μικρό για να χρησιμοποιηθεί το OR ως υποκατάστατο του RR. Αυτό ισχύει τόσο μεταξύ των εκτεθειμένων ατόμων (25%) όσο και των μη εκτεθειμένων (37%).
Παρ 'όλα αυτά, είναι δυνατόν να σχηματίσουμε μια γενική ιδέα για το πόσο αυτή η λανθασμένη υπόθεση επηρέασε την υποτιθέμενη συνολική αποτελεσματικότητα του εμβολίου 54% των συγγραφέων. Οι σχετικοί αριθμοί των ατόμων, που φαίνονται στον παρακάτω πίνακα, αναφέρονται στους Πίνακες 1 και 3 της εργασίας Link-Gelles. Ο υπολογισμός του RR από αυτά τα ακατέργαστα δεδομένα είναι απλός. Ο κίνδυνος στους εμβολιασμένους είναι 281/1,125 = 25%· στους μη εμβολιασμένους, είναι 3,014/8,097 = 37%. Ο RR είναι η αναλογία αυτών των δύο, 25%/37% = 0.67, επομένως η αποτελεσματικότητα του εμβολίου με βάση αυτά τα ακατέργαστα δεδομένα θα ήταν 1.0 – 0.67 = 0.33 ή 33%.
Ομοίως, το OR μπορεί να εκτιμηθεί από αυτά τα ακατέργαστα δεδομένα σε 0.56, το οποίο εάν χρησιμοποιηθεί στον τύπο αποτελεσματικότητας του εμβολίου θα δώσει αποτελεσματικότητα 44%, αισθητά διαφορετική από την αποτελεσματικότητα 33% όπως εκτιμήθηκε σωστά χρησιμοποιώντας το RR.
Ωστόσο, οι Link-Gelles et al. χρησιμοποίησαν το προσαρμοσμένο OR = 0.46 όπως προέκυψε από την ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης. Αυτό διαφέρει από το μη προσαρμοσμένο OR = 0.56 κατά έναν παράγοντα 0.46/0.56 = 0.82. Μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε αυτόν τον παράγοντα προσαρμογής, 0.82, για να υπολογίσουμε κατά προσέγγιση ποιος θα ήταν ο ακατέργαστος RR εάν είχε προσαρμοστεί με τους ίδιους παράγοντες: 0.67*0.82 = 0.55. Αυτοί οι αριθμοί παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα και καταδεικνύουν ότι η σωστή αποτελεσματικότητα του εμβολίου είναι περίπου 45%, όχι το δηλωμένο 54%, και μικρότερη από το ονομαστικό επιθυμητό επίπεδο 50%.
Ως επιδημιολόγος, δεν μου είναι σαφές γιατί οι συνάδελφοί μου στο CDC θα χρησιμοποίησαν κατά λάθος το OR ως υποκατάστατο του RR, όταν η απαιτούμενη υπόθεση για αυτήν την αντικατάσταση δεν πληρούνταν και ήταν εύκολα ελέγξιμη στα δικά τους δεδομένα. Έχουν κάνει αυτό το λάθος αλλού (Τένφορντ κ.ά.) όπου επίσης έκανε μια σημαντική διαφορά στην αποτελεσματικότητα του εμβολίου, περίπου 57% σε αντίθεση με το 82% που ισχυρίζεται. Ίσως οι συγγραφείς πίστευαν ότι η μόνη διαθέσιμη μέθοδος για την προσαρμογή πολλαπλών συγχυτικών μεταβλητών ήταν η λογιστική παλινδρόμηση που χρησιμοποιεί το OR, αλλά η παλινδρόμηση σχετικού κινδύνου για την προσαρμογή του RR είναι από καιρό διαθέσιμη σε διάφορα εμπορικά πακέτα στατιστικής ανάλυσης και εφαρμόζεται εύκολα (άρκευθος).
Μου φαίνεται περίεργο το γεγονός ότι προφανώς κανένας από τους περισσότερους από 60 συγγραφείς που συμμετείχαν στις εργασίες των Link-Gelles και Tenforde δεν αναγνώρισε ότι ο σχεδιασμός δειγματοληψίας των μελετών τους ήταν διατομεακός και όχι ως προς την περίπτωση-έλεγχο, και επομένως ότι η κατάλληλη παράμετρος που έπρεπε να χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας του εμβολίου ήταν ο RR και όχι ο OR, και ότι η υπόθεση των σπάνιων ασθενειών για την αντικατάσταση του RR με τον OR δεν πληρούνταν στα δεδομένα τους. Συνεπώς, αυτές οι μελέτες υπερεκτίμησαν σημαντικά την πραγματική αποτελεσματικότητα των εμβολίων στα αποτελέσματά τους. Αυτό δεν είναι ένα καθαρά ακαδημαϊκό ζήτημα, επειδή οι αποφάσεις του CDC για την πολιτική δημόσιας υγείας μπορούν να προκύψουν από λανθασμένα αποτελέσματα όπως αυτά.
-
Ο Harvey Risch, ανώτερος ερευνητής στο Ινστιτούτο Brownstone, είναι ιατρός και ομότιμος καθηγητής επιδημιολογίας στη Σχολή Δημόσιας Υγείας του Γέιλ και στην Ιατρική Σχολή του Γέιλ. Τα κύρια ερευνητικά του ενδιαφέροντα επικεντρώνονται στην αιτιολογία του καρκίνου, την πρόληψη και την έγκαιρη διάγνωση, καθώς και στις επιδημιολογικές μεθόδους.
Προβολή όλων των μηνυμάτων
