Προλαμβάνει το εμβόλιο της γρίπης τον θάνατο;

THE LANCET Περιφερειακή Υγεία — Ευρώπη

Αγαπητέ συντάκτη,

Η επιστολή μου ασχολείται με ένα θέμα ύψιστης σημασίας: Την επίδραση του εμβολίου κατά της γρίπης στον θάνατο που σχετίζεται με τη γρίπη. Αυτό είναι το τελικό σημείο ενδιαφέροντος για την έρευνα για την αποτελεσματικότητα των εμβολίων (VE), ωστόσο δεν αποτυπώνεται στις περισσότερες μελέτες που χρησιμοποιούν τον σχεδιασμό αρνητικού αποτελέσματος.

Οι Faksova et al. (Ιανουάριος 2026) ανέφεραν στο περιοδικό σας αποτελέσματα από μια μεγάλη μελέτη κοόρτης για το εμβόλιο της γρίπης την περίοδο 2024-2025 σε ηλικιωμένους κατοίκους (ηλικίας ≥65 ετών) τριών σκανδιναβικών χωρών. Η εκτιμώμενη VE έναντι θανάτων που σχετίζονται με τη γρίπη ήταν 63%, που αντιστοιχεί σε λόγο κινδύνου (RR) 0.37. Πόσο αξιόπιστο είναι το αποτέλεσμα; Τι δείχνει η ανάλυση ευαισθησίας;

Οι συγγραφείς βασίστηκαν σε ένα αντιστοιχισμένο σχέδιο για να αποφύγουν την προκατάληψη σύγχυσης, μια σημαντική απειλή στην παρατήρηση. Τα μη εμβολιασμένα μέλη της ομάδας αντιστοιχίστηκαν με τα εμβολιασμένα (αντιστοίχιση ένα προς ένα) ως προς διάφορες μεταβλητές, συμπεριλαμβανομένων βασικών συννοσηροτήτων.

Η Σουηδία δεν συμπεριλήφθηκε στην ανάλυση θνησιμότητας (μικροί αριθμοί) και τα γραφήματα θνησιμότητας εμφανίστηκαν ανά χώρα (Δανία, Φινλανδία). Θα εξετάσω τα δεδομένα από τη Δανία, μια αντίστοιχη ομάδα άνω του ενός εκατομμυρίου ανθρώπων.

Τα γραφήματα της αθροιστικής θνησιμότητας ανά κατάσταση εμβολιασμού εμφανίστηκαν 14 ημέρες μετά από μια αντίστοιχη ημερομηνία αναφοράς. Για ένα εμβολιασμένο άτομο, η ημερομηνία αναφοράς ήταν η ημερομηνία εμβολιασμού. Για το μη εμβολιασμένο αντίστοιχο άτομο, η αντίστοιχη ημερομηνία ήταν απλώς μια τυχαία ημερομηνία στο ημερολόγιο. Θα επανέλθω σε αυτό το σημείο αργότερα, όταν συζητήσουμε την κατάσταση της υγείας τους.

Με βάση συνολικά 180 θανάτους που σχετίζονται με τη γρίπη, ο λόγος κινδύνου στη Δανία ήταν 0.37 (αποτελεσματικότητα 63%). Οι παρονομαστές, ανθρωποέτη, ήταν παρόμοιοι, επομένως μια απλή αναλογία του αριθμού των θανάτων δίνει σχεδόν το ίδιο αποτέλεσμα (48/132 = 0.36).

Οι συγγραφείς γνώριζαν την επίδραση στους υγιείς εμβολιασμένους , έναν τύπο συγχυτικής μεροληψίας, και εξέτασαν διάφορα αποτελέσματα για τα οποία δεν αναμένεται καμία επίδραση του εμβολιασμού. Αυτά ονομάζονται «αποτελέσματα αρνητικού ελέγχου». Ο θάνατος από κάθε αιτία ήταν ένα τέτοιο αποτέλεσμα, επειδή η θνησιμότητα από γρίπη ήταν ένα μικρό κλάσμα της θνησιμότητας από κάθε αιτία (<2%), και δεν αναμένουμε επίδραση του εμβολίου της γρίπης στον θάνατο από άλλες αιτίες. Τα αποτελέσματα για αυτό το τελικό σημείο - γραφήματα και εκτιμήσεις - ήταν θαμμένα σε ένα μακρύ συμπληρωματικό παράρτημα και αναφέρθηκαν σε μία πρόταση στο κύριο χειρόγραφο σε μια υποενότητα με τίτλο « Αποτελέσματα αρνητικού ελέγχου».

Προφανώς, η αντιστοίχιση απέτυχε να εξαλείψει την προκατάληψη των υγιών εμβολιασμένων. Τα γραφήματα θνησιμότητας αποκλίνουν και η ποσοτική ανάλυση κατέληξε σε «λόγο κινδύνου» 0.54 (ψευδο-αποτελεσματικότητα 46%). Και πάλι, δεδομένου ότι οι παρονομαστές ήταν παρόμοιοι, μια απλή αναλογία του αριθμού των θανάτων δίνει σχεδόν το ίδιο αποτέλεσμα είτε διαιρούμε τον αριθμό των θανάτων από κάθε αιτία (3,871/7,329 = 0.53) είτε αφαιρούμε τον μικρό αριθμό θανάτων που σχετίζονται με τη γρίπη (3,823/7,197 = 0.53). Έχουμε στοιχεία που δείχνουν ότι παρά την αντιστοίχιση, οι εμβολιασμένοι ήταν υγιέστεροι από τους μη εμβολιασμένους, επομένως ο εκτιμώμενος λόγος κινδύνου θανάτου που σχετίζεται με τη γρίπη (0.37) είναι σοβαρά προκατειλημμένος. Στη Συζήτηση, οι συγγραφείς προσπαθούν να υποβαθμίσουν την επίπτωση.

Ο βαθμός σύγχυσης για τη θνησιμότητα που σχετίζεται με τη γρίπη είναι πολύ σαφής — είναι ισχυρός — και η διόρθωση της υπερεκτιμημένης VE δεν είναι απλή. Οι συγγραφείς «προσέχουν τη χρήση αυτών των εκτιμήσεων VE για τα αποτελέσματα αρνητικών μαρτύρων για την άμεση βαθμονόμηση των αποτελεσμάτων VE της γρίπης». Θα προειδοποιούσα κατά της χρήσης της φράσης «άμεση βαθμονόμηση» για την «αφαίρεση της μεροληψίας». Θα προειδοποιούσα επίσης κατά της παρουσίασης μιας σοβαρά μεροληπτικής εκτίμησης κατά του θανάτου που σχετίζεται με τη γρίπη χωρίς καμία προσπάθεια προσέγγισης της αλήθειας.

Σύμφωνα με μια μέθοδο διόρθωσης, διαιρούμε τους δύο λόγους μεροληψίας κινδύνου, RR (θάνατος από γρίπη)/RR (θάνατος εκτός γρίπης) = 0.37/0.54 = 0.69, που ισοδυναμεί με τον πολλαπλασιασμό του πρώτου (0.37) με το αντίστροφο του δεύτερου (1/0.54 = 1.85). Η προέλευση της μεθόδου και η βάση της εξηγούνται αλλού . (Οι τιμές E, οι οποίες παρουσιάζονται στον Πίνακα S12, σχετίζονται με το θέμα. Ωστόσο, οι συγγραφείς δεν αναγνώρισαν ότι η τιμή E για τη θνησιμότητα από κάθε αιτία δεν είναι «σιωπηρή μεροληψία» αλλά πραγματική, ελάχιστη μεροληψία υγιών εμβολιασμένων, επειδή η αιτιώδης RR είναι περίπου 1.)

Υπάρχουν περισσότερα. Το μέγεθος της προκατάληψης υποτιμήθηκε.

Οι συγγραφείς περιόρισαν την ανάλυση σε θανάτους που σημειώθηκαν δύο εβδομάδες μετά την ημερομηνία αναφοράς, επειδή δεν ανέμεναν κανένα όφελος από τον εμβολιασμό έναντι των αποτελεσμάτων που σχετίζονται με τη γρίπη σε αυτό το χρονικό διάστημα. Ωστόσο, η παράλληλη προσέγγιση για θανάτους από κάθε αιτία (ουσιαστικά μη γρίπη) οδήγησε σε υποεκτίμηση της επίδρασης σε υγιή εμβολιασμένα άτομα. Τα άτομα που εμβολιάστηκαν ήταν απίθανο να πεθάνουν από διάφορες αιτίες εντός δύο εβδομάδων μετά την ημερομηνία αναφοράς («πιο υγιείς»), ενώ πολλοί από εκείνους που ήταν «αρκετά άρρωστοι» ώστε να διατρέχουν κίνδυνο θανάτου από διάφορες αιτίες εντός αυτού του παραθύρου δεν είχαν εμβολιαστεί. Υπάρχουν ελλείποντες, πρώιμοι θάνατοι εκτός γρίπης στους μη εμβολιασμένους (που αντιστοιχούν σε ημερολογιακή ημερομηνία). Επιπλέον, δεδομένου ότι οι συγγραφείς ισχυρίζονται ότι έχουν μιμηθεί μια τυχαιοποιημένη δοκιμή, η παράλειψη δύο εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας είναι απαράδεκτη.

Μια υποθετική επέκταση των γραφημάτων πίσω στην ημερομηνία του δείκτη δείχνει μεγαλύτερη απόκλιση, πράγμα που σημαίνει ισχυρότερη υπολειμματική συγχυτική μεροληψία μετά την αντιστοίχιση (Σχήμα).

Υποθέτοντας μια σταθερή κλίση, μπορούμε να εκτιμήσουμε τον αριθμό των πρόωρων θανάτων που παραλείφθηκαν στους μη εμβολιασμένους (περίπου 1,200 θάνατοι εκτός γρίπης) και να εκτιμήσουμε τη σωστή «αναλογία κινδύνου» θανάτου από κάθε αιτία. Είναι μικρότερη. Η περικοπή των δύο πρώτων εβδομάδων μείωσε τεχνητά το πραγματικό μέγεθος της μεροληψίας των υγιών εμβολιασμένων.

Χρησιμοποιώντας τη μέθοδο διόρθωσης για θάνατο που σχετίζεται με τη γρίπη, λαμβάνουμε

RR (θάνατος από γρίπη) = 0.37 x (1/0.45) = 0.37 x 2.2 = 0.81

Ο πολλαπλασιαστής, 2.2, ονομάζεται συντελεστής μεροληψίας ή συντελεστής διόρθωσης μεροληψίας. Υπολογίστηκε σε πολλές χώρες — για τα εμβόλια κατά της Covid — και διαπιστώθηκε σταθερά ότι κυμαίνεται από 2 έως 3. Η Δανία δεν αποτελεί εξαίρεση.

Η ανάλυση ευαισθησίας μου συνοψίζεται στον παρακάτω πίνακα.

Ένα διάστημα εμπιστοσύνης περίπου 95% γύρω από το RR = 0.81 είναι [0.55, 1.1], και το αντίστοιχο διάστημα γύρω από το VE = 19% είναι [45%, -10%]. Αυτό απέχει πολύ από την αποτελεσματικότητα του 63%, και είναι δυνατή η σχεδόν μηδενική αποτελεσματικότητα.

Δεν έχουν διεξαχθεί ποτέ τυχαιοποιημένες δοκιμές με τελικό σημείο θνησιμότητας για το εμβόλιο της γρίπης και οι συμβατικές μέθοδοι αποσυγχύσεως δεν εξαλείφουν την προκατάληψη των υγιών εμβολιασμένων, όπως συνέβη στην προκειμένη περίπτωση. Μια εναλλακτική προσέγγιση για την εξάλειψη της προκατάληψης ονομάζεται ασυνέχεια παλινδρόμησης . Είναι σχετικά νέα και όχι ευρέως γνωστή.

Εν συντομία, ο σχεδιασμός ασυνέχειας παλινδρόμησης βασίζεται σε μια απότομη αλλαγή στο ποσοστό εμβολιασμού στον πληθυσμό που σχετίζεται με την πολιτική, ας πούμε, στην ηλικία των 65 ετών. Συγκρίνεται το ποσοστό θνησιμότητας ατόμων περίπου σε αυτήν την ηλικία (π.χ., 65–70 έναντι 60–65). Δεδομένου ότι άτομα λίγο μεγαλύτερα των 65 ετών συγκρίνονται με άτομα λίγο νεότερα των 65 ετών, οι δύο ομάδες είναι σε μεγάλο βαθμό παρόμοιες εκτός από το ποσοστό εμβολιασμού. Εάν ο εμβολιασμός είναι αποτελεσματικός, αναμένουμε να παρατηρήσουμε κάποια απόκλιση από την τυπική τάση θνησιμότητας σε αυτό το ηλικιακό εύρος (60–70), πράγμα που σημαίνει ασυνέχεια της γραμμής παλινδρόμησης στην ηλικία των 65 ετών. Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου μπορεί επίσης να υπολογιστεί από τα δεδομένα.

Μέχρι στιγμής, μόνο δύο μελέτες για το εμβόλιο της γρίπης έχουν χρησιμοποιήσει αυτό το σχέδιο: μία στο Ηνωμένο Βασίλειο (οριακή ηλικία 65 ετών) και μια άλλη στην Κίνα (οριακή ηλικία 70 ετών). Καμία από τις δύο δεν βρήκε στοιχεία για την επίδραση του εμβολίου της γρίπης στον θάνατο ή τη νοσηλεία, παρά τη σημαντική αύξηση του ποσοστού εμβολιασμού γύρω από την οριακή ηλικία: περίπου 20 ποσοστιαίες μονάδες στο Ηνωμένο Βασίλειο και 30 ποσοστιαίες μονάδες στην Κίνα.

Ένα βασικό αποτέλεσμα από τη μελέτη στο Ηνωμένο Βασίλειο παρουσιάζεται παρακάτω. Η απότομη αύξηση του ποσοστού εμβολιασμού στην ηλικία των 65 ετών (αριστερό σχήμα) δεν συσχετίστηκε με καμία διακοπή των ποσοστών θνησιμότητας (δεξιό σχήμα).

Δεδομένου ότι δεν θα διεξαχθεί ποτέ τυχαιοποιημένη δοκιμή, χρειαζόμαστε περισσότερες από αυτές τις μελέτες για να αποφασίσουμε εάν υπάρχει κάποια επίδραση του εμβολίου της γρίπης στον θάνατο που σχετίζεται με τη γρίπη στους ηλικιωμένους. Και αν υπάρχει, πόσο ισχυρή (ή πόσο ασθενής) είναι. Σίγουρα, η αποτελεσματικότητα δεν ήταν ούτε κοντά στο 60% στη μελέτη των Faksova et al.

Σε μια άλλη εργασία , η οποία δημοσιεύθηκε περίπου την ίδια εποχή, οι Faksova και οι συνεργάτες τους συζητούν τις μελέτες τους σε τρεις σκανδιναβικές χώρες. Γράφουν:

«[Μ]πορούν να εφαρμοστούν αρκετά συμπληρωματικά αναλυτικά σχέδια. Αυτά περιλαμβάνουν την προσαρμογή του λόγου ρυθμού προηγούμενων συμβάντων (PERR), την ανάλυση ασυνέχειας παλινδρόμησης (RDA) και τις αναλύσεις αποτελεσμάτων αρνητικών μαρτύρων. Τέτοιες προσεγγίσεις επιτρέπουν την ενσωμάτωση των αποτελεσμάτων στο πλαίσιο και μπορούν να βελτιώσουν την αξιοπιστία των ευρημάτων.»

Δεν μπορώ να συμφωνήσω περισσότερο. Η προέλευση της μεθόδου διόρθωσης που χρησιμοποίησα εδώ μπορεί να εντοπιστεί στην προσαρμογή PERR και ανυπομονώ να δω τα αποτελέσματά της από την ανάλυση ασυνέχειας παλινδρόμησης.

Έχασα την προθεσμία σας για την υποβολή αλληλογραφίας σχετικά με ένα δημοσιευμένο άρθρο (εντός 8 εβδομάδων από μια ηλεκτρονική δημοσίευση) και αμφιβάλλω αν θα μπορούσα να παραδώσω το επιστημονικό περιεχόμενο σε 400 λέξεις, όπως απαιτεί το περιοδικό. Παρεμπιπτόντως, και οι δύο περιορισμοί ταιριάζουν σε ένα έντυπο περιοδικό, όχι σε ένα επιστημονικό περιοδικό στην ψηφιακή εποχή.

Δημοσιεύω, λοιπόν, την επιστολή μου εδώ. Αν είχε δημοσιευτεί στο περιοδικό σας, οι συγγραφείς θα είχαν απαντήσει. Τώρα μπορούν να παραμείνουν σιωπηλοί. Άλλωστε, η εργασία τους δημοσιεύτηκε σε ένα περιοδικό με την ένδειξη «επιστήμη», ενώ η δική μου όχι.

Με αγάπη,

Εγιάλ Σαχάρ, MD, MPH

Ομότιμος Καθηγητής

Αναδημοσίευση από το Medium