ΚΟΙΝΟΠΟΙΗΣΗ | ΕΚΤΥΠΩΣΗ | ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ
1. Εισαγωγή
Φανταστείτε ότι είστε γονέας ενός παιδιού ηλικίας 12-15 ετών και προσπαθείτε να αποφασίσετε εάν τα οφέλη του εμβολιασμού κατά της COVID-19 υπερτερούν των κινδύνων. Έχετε ακούσει για τη σύνδεση μεταξύ της λοίμωξης από COVID-19 και της μυοκαρδίτιδας, καθώς και για τη σύνδεση μεταξύ του εμβολιασμού κατά της COVID-19 και της μυοκαρδίτιδας. Αναζητάτε στο Google τη φράση «μυοκαρδίτιδα και λοίμωξη από COVID-19». Η αναζήτησή σας επιστρέφει το ακόλουθο χαρακτηριστικό απόσπασμα:
Θα μπορούσατε να συμπεράνετε ότι η «καλύτερη επιστήμη» υποδηλώνει ότι το παιδί σας διατρέχει μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξει μυοκαρδίτιδα μετά από λοίμωξη COVID-19 παρά μετά από εμβολιασμό κατά της COVID-19. Ένα τέτοιο συμπέρασμα θα ήταν λανθασμένο — δύο μεγάλες μελέτες, τα ευρήματα των οποίων έχουν δημοσιευτεί σε έγκριτα ιατρικά περιοδικά, προσφέρουν αδιάσειστα στοιχεία ότι το παιδί σας διατρέχει υψηλότερο κίνδυνο μυοκαρδίτιδας μετά τον εμβολιασμό κατά της COVID-19 παρά μετά από μόλυνση από COVID-19. Επιπλέον, η «νέα μελέτη στην Αγγλία» που παρέχει τις πληροφορίες που έχει επισημάνει η Google έχει σοβαρές επιστημονικές ελλείψεις.
Το περιοδικό της Αμερικανικής Ιατρικής Ένωσης Καρδιολογία, 20 Απριλίου 2022, δημοσίευσε ένα ερευνητική εργασία από τους Karlstad et al. με τίτλο «Εμβολιασμός κατά του SARS-CoV-2 και μυοκαρδίτιδα σε μια μελέτη σκανδιναβικής κοόρτης 23 εκατομμυρίων κατοίκων». Στη στήλη 2 του Ηλεκτρονικός Πίνακας 7, σημειώνουμε ότι Στον πληθυσμό μελέτης των Karlstad et al., υπήρχαν 0 περιπτώσεις μυοκαρδίτιδας μετά από λοίμωξη από SARS-CoV-2 σε άνδρες και γυναίκες ηλικίας 12-15 ετών.(Ο πληθυσμός της μελέτης στην ηλικιακή ομάδα 12-15 ετών ήταν «στην αρχή της παρακολούθησης» 1,238,004 και στο τέλος της περιόδου παρακολούθησης 750,253 ήταν ανεμβολίαστα.) Επιπλέον, για τα αγόρια 12-15 ετών, Ηλεκτρονικός Πίνακας 6 αναφέρει συνδυασμένα συμβάντα μυοκαρδίτιδας και περικαρδίτιδας, με 5 συμβάντα να συνδέονται με τη δόση 1 ενός εμβολίου mRNA και 6 συμβάντα με τη δόση 2.
Αργότερα θα περιγράψουμε δεδομένα μυοκαρδίτιδας, για παιδιά ηλικίας 13-17 ετών, από μια άλλη μεγάλη μελέτη που συνάδει με αυτή των Karlstad et al. για παιδιά ηλικίας 12-15 ετών. Έτσι, όταν ένας γονέας αναζητά στην Google τη φράση «μυοκαρδίτιδα και λοίμωξη COVID-19» και διαβάζει στο κορυφαίο αποτέλεσμα αναζήτησης ότι ο συνολικός κίνδυνος μυοκαρδίτιδας είναι «ουσιαστικά υψηλότερος αμέσως μετά τη μόλυνση με COVID-19 από ό,τι τις εβδομάδες που ακολουθούν τον εμβολιασμό για τον κορονοϊό», ο γονέας παραπληροφορείται.
Επιπλέον, όλοι όσοι εξετάζουν τους κινδύνους εμβολιασμού κατά της COVID-19 έναντι εκείνων που σχετίζονται με τη μόλυνση θα πρέπει να γνωρίζουν ότι η αντίθεση που γίνεται στο παραπάνω απόσπασμα αναζήτησης της Google μεταξύ «αμέσως μετά τη μόλυνση» και «στις εβδομάδες που ακολουθούν τον εμβολιασμό» είναι εξαιρετικά παραπλανητική. Η «νέα μελέτη στην Αγγλία» δεν αναφέρει μυοκαρδίτιδα που αναπτύσσεται «αμέσως μετά τη μόλυνση». Αντίθετα, αναφέρει μυοκαρδίτιδα που αναπτύσσεται 1-28 ημέρες μετά από ένα θετικό τεστ COVID-19, όπως ακριβώς αναφέρει μυοκαρδίτιδα που αναπτύσσεται 1-28 ημέρες μετά από έναν εμβολιασμό κατά της COVID-19. Με άλλα λόγια, για τη μελέτη, δεν υπάρχει διαφορά στη χρονική συσχέτιση της μυοκαρδίτιδας με τη μόλυνση έναντι εκείνης με τον εμβολιασμό. Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα αναζήτησης διαδίδουν παραπληροφόρηση.
Ακόμα χειρότερα, η «νέα μελέτη στην Αγγλία» που επισημαίνει η Google έχει σοβαρές ελλείψεις.
2. Νέα Μελέτη στην Αγγλία: Παραπλανητικοί Ισχυρισμοί
Η έννοια της λοίμωξης από COVID-19 φαίνεται σαφής—εάν ένα άτομο έχει ένα μη αμελητέο ιικό φορτίο COVID-19 και τελικά μπορεί να εμφανίσει συμπτώματα λοίμωξης από COVID-19, τότε το άτομο έχει μολυνθεί. Ωστόσο, αυτός δεν είναι ο ορισμός της «λοίμωξης» που χρησιμοποιείται στη «νέα μελέτη στην Αγγλία». Ας εμβαθύνουμε στις λεπτομέρειες.
Η «νέα μελέτη στην Αγγλία» περιγράφεται στο ερευνητική εργασία «Κίνδυνος μυοκαρδίτιδας μετά από διαδοχικές δόσεις εμβολίου COVID-19 και λοίμωξης από SARS-CoV-2 ανά ηλικία και φύλο», δημοσιεύτηκε στις 22 Αυγούστου 2022 στο περιοδικό της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας. ΚυκλοφορίαΗ εργασία έχει 14 συν-συγγραφείς με επικεφαλής τον M. Patone. Η περίληψη των «Αποτελεσμάτων» ξεκινά ως εξής: «Σε 42,842,345 άτομα που έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση εμβολίου [COVID-19], 21,242,629 έλαβαν 3 δόσεις και 5,934,153 είχαν λοίμωξη SARS-CoV-2 πριν ή μετά τον εμβολιασμό». Ο πληθυσμός μελέτης των Patone et al. αποτελείται από 42,842,345 κατοίκους της Αγγλίας, ηλικίας 13 ετών και άνω, που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση εμβολίου COVID-19 κατά την περίοδο μελέτης από 1 Δεκεμβρίου 2020 έως 15 Δεκεμβρίου 2021. Οι Patone et al. αναφέρουν 5,934,153 μολύνσεις SARS-CoV-2 στον πληθυσμό μελέτης τους κατά την περίοδο από 1 Δεκεμβρίου 2020 έως 15 Δεκεμβρίου 2021.
Σύμφωνα με ένα τεχνικό άρθρο Σύμφωνα με την Εθνική Στατιστική Υπηρεσία της Αγγλίας, η οποία «παρουσιάζει μοντελοποιημένες εκτιμήσεις για τον αριθμό των ατόμων που έχουν εμφανίσει τουλάχιστον ένα επεισόδιο κορονοϊού (COVID-19)», περίπου το 8.3% του αγγλικού πληθυσμού είχε μολυνθεί μέχρι την έναρξη της περιόδου μελέτης των Patone et al. και περίπου το 43.2% είχε μολυνθεί μέχρι το τέλος της. Έτσι, περίπου, θα μπορούσαμε να αναμένουμε ότι περίπου το 34.9%, (43.2 – 8.3)%, του πληθυσμού της μελέτης θα είχε βιώσει μια αρχική μόλυνση COVID-19 κατά τη διάρκεια της περιόδου μελέτης: 0.349 × 42,842,345 ≈ 14,951,978 αρχικές μολύνσεις, όχι 5,934,153.
Τι εξηγεί τη δραματική υποκαταμέτρηση των λοιμώξεων στον πληθυσμό της μελέτης; Ο ακόλουθος ορισμός της λοίμωξης υιοθετήθηκε από τους Patone et al., «... Η λοίμωξη από SARS-CoV-2, ορίζεται ως το πρώτο θετικό τεστ για SARS-CoV-2 στην περίοδο της μελέτης». Στο πλαίσιο της παρούσας μελέτης, ο προηγούμενος ορισμός της λοίμωξης δεν είναι λογικός. Πολλές μολύνσεις δεν σχετίζονται με (αναφερόμενα) θετικά τεστ COVID-19. Για παράδειγμα, το Εκτιμήσεις του CDC των ΗΠΑ ότι ο πραγματικός αριθμός κρουσμάτων είναι 4 φορές μεγαλύτερος από τον αριθμό των αναφερόμενων κρουσμάτων, τουλάχιστον για την περίοδο Φεβρουαρίου 2020-Σεπτεμβρίου 2021 στις ΗΠΑ
Πώς επηρεάζει η υποκαταμέτρηση των λοιμώξεων τη στατιστική ανάλυση της συχνότητας εμφάνισης μυοκαρδίτιδας που σχετίζεται με τη λοίμωξη COVID-19; Θα χρησιμοποιήσω δεδομένα από τη μελέτη των Patone et al. για να το δείξω.
Όπως έχω ήδη σημειώσει, ο πληθυσμός της μελέτης αποτελείται από 42,842,345 κατοίκους της Αγγλίας, ηλικίας 13 ετών και άνω, οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον μία δόση εμβολίου COVID-19 κατά τη διάρκεια της περιόδου μελέτης. Κατά τη διάρκεια της περιόδου μελέτης, 5,934,153 (13.9%) του πληθυσμού της μελέτης βρέθηκαν θετικοί στον ιό SARS-CoV-2, συμπεριλαμβανομένων 2,958,026 (49.8%) πριν από τον πρώτο εμβολιασμό τους.
Για τη μελέτη των Patone et al., μια περίπτωση μυοκαρδίτιδας είναι αυτή που οδηγεί σε θάνατο ή σε εισαγωγή στο νοσοκομείο για μυοκαρδίτιδα — ορισμένες από αυτές τις εισαγωγές σημειώθηκαν σε χρονική εγγύτητα (1-28 ημέρες) με τον εμβολιασμό για COVID-19, ορισμένες σε χρονική εγγύτητα (1-28 ημέρες) με ένα θετικό τεστ COVID-19 και ορισμένες, «βασικές περιπτώσεις», δεν είχαν καμία από αυτές τις χρονικές συσχετίσεις.
Υπήρξαν 114 κρούσματα μυοκαρδίτιδας σε μέλη του πληθυσμού μελέτης ενώ δεν ήταν εμβολιασμένα, τα οποία συσχετίστηκαν χρονικά με θετικό τεστ COVID-19. Με βάση αυτά τα ακατέργαστα δεδομένα, 114 κρούσματα που προέκυψαν από 2,958,026 αναφερόμενα θετικά τεστ μεταξύ των μελών του πληθυσμού μελέτης ενώ δεν ήταν εμβολιασμένα, λαμβάνουμε την ακόλουθη συχνότητα εμφάνισης μυοκαρδίτιδας που σχετίζεται με θετικό τεστ μεταξύ των μελών του πληθυσμού μελέτης ενώ δεν ήταν εμβολιασμένα:
Για να υπολογιστεί η συχνότητα εμφάνισης μυοκαρδίτιδας μετά από COVID-19 λοίμωξη Πρέπει να αυξήσουμε τον παρονομαστή στο προηγούμενο πηλίκο έτσι ώστε να αντικατοπτρίζει τον αριθμό των μολύνσεων από SARS-CoV-2 που εμφανίστηκαν στα μέλη του πληθυσμού μελέτης ενώ δεν ήταν εμβολιασμένα. Ο αριθμός των μη εμβολιασμένων που τελικά εντάσσονται στον πληθυσμό μελέτης ξεκινά από 42,842,345 και μειώνεται σταδιακά — για να προσεγγίσουμε τον αριθμό όσων μολύνονται πριν από τον εμβολιασμό, πρέπει να παρακολουθούμε τον μειούμενο αριθμό των μελών του πληθυσμού μελέτης που δεν έχουν ακόμη εμβολιαστεί, καθώς και τα χρονικά μεταβαλλόμενα ποσοστά μόλυνσης. Αυτό είναι ένα ενδιαφέρον μαθηματικό πρόβλημα και, ευτυχώς, είμαι μαθηματικός.
A χαρτί που συνέταξα με τον Σπύρο Πανταζάτο περιγράφει έναν υπολογισμό που αποδίδει 4,685,095 ως κατώτερο όριο στον αριθμό των λοιμώξεων από SARS-CoV-2 που εμφανίστηκαν κατά την περίοδο της μελέτης σε μέλη του πληθυσμού της μελέτης, ενώ δεν ήταν εμβολιασμένα. Έτσι, μια εκτίμηση της συχνότητας εμφάνισης μυοκαρδίτιδας μετά από COVID-19 inλοίμωξη μεταξύ των μελών του πληθυσμού μελέτης ενώ δεν έχουν εμβολιαστεί είναι
και το προηγούμενο είναι πιθανό να είναι υπερεκτίμηση, επειδή η μέθοδος που χρησιμοποιείται για τον υπολογισμό των λοιμώξεων παράγει ένα χαμηλότερο όριο στον αριθμό των λοιμώξεων με βάση δεδομένα από την Εθνική Στατιστική Υπηρεσία (ONS) της Αγγλίας και την Εθνική Υπηρεσία Υγείας (NHS).
Για να κατανοήσουμε τις επιπτώσεις της χρήσης μιας πιο ρεαλιστικής μέτρησης των λοιμώξεων από SARS-CoV-2 που εμφανίστηκαν μεταξύ των μελών του πληθυσμού της μελέτης πριν λάβουν την αρχική δόση εμβολίου COVID-19, θα υποθέσουμε ότι η αναλογία λοιμώξεων προς θετικά τεστ, 1.58 ≈ 4,685,095/2,958,026, είναι παρόμοια για τις τέσσερις κύριες δημογραφικές ομάδες που εξετάστηκαν στη μελέτη: άνδρες κάτω των 40 ετών, γυναίκες κάτω των 40 ετών, άνδρες 40 ετών και άνω και γυναίκες 40 ετών και άνω.
Όταν λαμβάνεται υπόψη αυτός ο παράγοντας του 1.58, π.χ. στους λόγους συχνότητας εμφάνισης (IRRs) του Πίνακα 3 των Patone et al., διαπιστώνουμε ότι, για τους άνδρες κάτω των 40 ετών, ο κίνδυνος μυοκαρδίτιδας μετά τη δόση 2 του BNT162b2 της Pfizer (IRR 3.08) είναι υψηλότερος από τον κίνδυνο μετά τη μόλυνση (IRR 2.75, όχι 4.35) στους μη εμβολιασμένους, ενώ ο Πίνακας 3 υποδηλώνει ότι ισχύει το αντίθετο:
Τροποποιήσαμε τον Πίνακα 3 από το άρθρο των Patone et al., αφαιρώντας γραμμές που αντιστοιχούν σε άλλες δημογραφικές ομάδες και προσαρμόζοντας την περιγραφή των περιεχομένων του πίνακα με κατάλληλα διακριτά σημεία.
Παρατηρούμε ότι και άλλοι έχουν παρατηρήσει ότι η μελέτη των Patone et al. υπερβάλλει ως προς τον κίνδυνο μυοκαρδίτιδας μετά από μόλυνση από SARS-CoV-2. Για παράδειγμα, ο Δρ. Vinay Prasad έθεσε αυτό το ζήτημα 28 Δεκεμβρίου 2021 (σχολιάζοντας μια προηγούμενη δημοσίευση που συζητούσε δεδομένα μελέτης από την περίοδο 1 Δεκεμβρίου 2020 έως 24 Αυγούστου 2021):
Ενώ ο παρονομαστής για τα εμβόλια είναι γνωστός με ακρίβεια, ο πραγματικός αριθμός των λοιμώξεων είναι άγνωστος. Πολλοί άνθρωποι δεν αναζητούν εξετάσεις ή ιατρική περίθαλψη. Έτσι, η κόκκινη γραμμή παραπάνω [που απεικονίζει υπερβολικές περιπτώσεις μυοκαρδίτιδας που σχετίζονται με θετικό τεστ] θα είναι μικρότερη εάν χρησιμοποιήσατε έναν παρονομαστή οροεπιπολασμού (γνωστός και ως ο σωστός).
Patone et al. Κυκλοφορία Η εργασία έχει μια σειρά από άλλες σοβαρές επικοινωνιακές ελλείψεις, π.χ. την αδυναμία της να προσδιορίσει κατάλληλα την ακόλουθη δήλωση από την ενότητα «Συζήτηση»:
Σε έναν πληθυσμό >42 εκατομμυρίων εμβολιασμένων ατόμων, αναφέρουμε αρκετά νέα ευρήματα που θα μπορούσαν να επηρεάσουν την πολιτική δημόσιας υγείας σχετικά με τον εμβολιασμό κατά της COVID-19. Πρώτον, ο κίνδυνος μυοκαρδίτιδας είναι σημαντικά υψηλότερος μετά από μόλυνση από SARS-CoV-2 σε μη εμβολιασμένα άτομα από την αύξηση του κινδύνου που παρατηρείται μετά από μια πρώτη δόση εμβολίου ChAdOx1nCoV-19 και μια πρώτη, δεύτερη ή αναμνηστική δόση εμβολίου BNT162b2.
Έχω ήδη συζητήσει δύο τρόπους με τους οποίους οι Patone et al. θα έπρεπε να είχαν διευκρινίσει την προηγούμενη δήλωση: «λοίμωξη» δεν σημαίνει «λοίμωξη» και η δήλωση είναι, με σχεδόν βεβαιότητα, ψευδής για άνδρες και γυναίκες ηλικίας 12-15 ετών. Ορισμένες διευκρινίσεις σχετικά με τον κίνδυνο μυοκαρδίτιδας στα παιδιά προσφέρονται ως περιορισμός της μελέτης:
[]Παρόλο που καταφέραμε να συμπεριλάβουμε 2,230,058 παιδιά ηλικίας 13 έως 17 ετών σε αυτήν την ανάλυση, ο αριθμός των περιστατικών μυοκαρδίτιδας ήταν μικρός (56 περιστατικά σε όλες τις περιόδους και 16 περιστατικά την 1η έως 28η ημέρα μετά τον εμβολιασμό) σε αυτόν τον υποπληθυσμό και απέκλεισε μια ξεχωριστή αξιολόγηση του κινδύνου.
Έτσι, υπήρξαν 16 περιστατικά μυοκαρδίτιδας που σχετίζονται με τον εμβολιασμό στην ηλικιακή ομάδα 13-17 ετών και, προφανώς, καμία περίπτωση που να σχετίζεται με θετικά τεστ COVID-19, κάτι που θα ήταν σύμφωνο με τα ευρήματα της μελέτης των Karlstad et al. για την ηλικιακή ομάδα 12-15 ετών, που αναφέρθηκε προηγουμένως. Σημειώστε ότι έχω εκπληρώσει την υπόσχεσή μου να «περιγράψω αργότερα δεδομένα μυοκαρδίτιδας, για παιδιά στην ηλικιακή ομάδα 13-17 ετών, από μια άλλη μεγάλη μελέτη που συνάδει με αυτή των Karlstad et al. για παιδιά στην ηλικιακή ομάδα 12-15 ετών». Κατά ειρωνικό τρόπο, η άλλη μεγάλη μελέτη που παρέχει στοιχεία ότι τα παιδιά διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο μυοκαρδίτιδας μετά τον εμβολιασμό κατά της COVID-19 παρά μετά τη μόλυνση είναι η «νέα μελέτη στην Αγγλία», που επισημάνθηκε από την Google, για να δείξει ότι «συνολικά» ο κίνδυνος μυοκαρδίτιδας μετά τη μόλυνση είναι «ουσιαστικά υψηλότερος» από αυτόν μετά τον εμβολιασμό.
Ακολουθεί μια ακόμη εξαιρετικά σημαντική παρατήρηση που οι Patone et al. δεν αναγνώρισαν σχετικά με τα «νέα ευρήματα της μελέτης τους που θα μπορούσαν να επηρεάσουν την πολιτική δημόσιας υγείας σχετικά με τον εμβολιασμό κατά της COVID-19»: Υπενθυμίζεται ότι η περίοδος μελέτης των Patone et al. είναι από την 1η Δεκεμβρίου 2020 έως τις 15 Δεκεμβρίου 2021. Πανταζάτος και εγώ Όπως επισημαίνεται στην ενότητα «Πρόσθετοι Περιορισμοί της Μελέτης των Patone et al.», το πολύ 0.18% των κρουσμάτων SARS-CoV-2 που συνέβαλαν στα ευρήματα της μελέτης ήταν κρούσματα παραλλαγής Όμικρον. Έτσι, οι εκτιμήσεις της μελέτης για τον κίνδυνο μυοκαρδίτιδας μετά από λοίμωξη δεν αντικατοπτρίζουν τον κίνδυνο μετά από λοίμωξη από το Όμικρον, η οποία αναγνωρίζεται ως ηπιότερη από αυτή των προηγούμενων παραλλαγών..
Στην πραγματικότητα, ένας πρόσφατα δημοσιευμένο studΗ μελέτη y από τους Lewnard et al. υποδηλώνει ότι οι λόγοι κινδύνου για σοβαρές κλινικές εκβάσεις μειώνονται σε όλους τους τομείς για το Omicron έναντι του Delta, με τη μείωση του κινδύνου να είναι «έντονη μεταξύ ατόμων που δεν έχουν προηγουμένως εμβολιαστεί κατά της COVID-19». π.χ., ο προσαρμοσμένος λόγος κινδύνου για τη θνησιμότητα είναι 0.14 (0.07, 0.28) για τα μη εμβολιασμένα.
Έτσι, σε σχέση με το Omicron, αναμένουμε ότι τα ποσοστά εμφάνισης μυοκαρδίτιδας μετά από λοίμωξη θα είναι χαμηλότερα ακόμη και από τα κατάλληλα διορθωμένα ποσοστά με βάση τα δεδομένα των Patone et al. Με τον όρο «διορθωμένα ποσοστά», εννοώ αυτά που υπολογίζονται χρησιμοποιώντας παρονομαστές που προσεγγίζουν τον αριθμό των λοιμώξεων και όχι τον πολύ μικρότερο αριθμό αναφερόμενων θετικών τεστ.
Επιστρέφοντας στη συζήτησή μου στην πρώτη παράγραφο αυτού του δοκιμίου σχετικά με μια φανταστική αναζήτηση Google με θέμα «μυοκαρδίτιδα και λοίμωξη COVID-19», υποστήριξα ότι η μελέτη που αναφέρεται στο χαρακτηριστικό απόσπασμα της Google δεν αντιπροσωπεύει την «καλύτερη επιστήμη». Η σαφής και ακριβής επικοινωνία με την κατάλληλη επαλήθευση δηλώσεων που ενδέχεται να χρησιμοποιηθούν λανθασμένα ή να παρερμηνευθούν αποτελεί σίγουρα χαρακτηριστικό γνώρισμα της καλής επιστημονικής γραφής. Η ερευνητική εργασία των Patone et al. σίγουρα δεν πληροί αυτό το πρότυπο. Τι γίνεται με την υποκείμενη επιστήμη της μελέτης των Patone et al.;
3. Νέα μελέτη στην Αγγλία: Ελαττωματική επιστήμη
Το πιο προφανές ελάττωμα στη «νέα μελέτη στην Αγγλία» εισήχθη μέσω μιας καθυστερημένης αλλαγής στο σχεδιασμό της μελέτης, η οποία προφανώς έγινε ενώ το προδημοσίευμα των Patone et al. που περιέγραφε τα αποτελέσματα της μελέτης τους για τη μυοκαρδίτιδα βρισκόταν υπό αξιολόγηση για δημοσίευση από ΚυκλοφορίαΚατά την άποψή μου, η αλλαγή του σχεδιασμού της μελέτης μετά τη συλλογή και ανάλυση σχεδόν όλων των δεδομένων της μελέτης μπορεί να αποτελεί ένδειξη πιθανής μεροληψίας του συγγραφέα.
Επιπλέον, οι καθυστερημένες αλλαγές ενδέχεται να εισαγάγουν σχεδιαστικά ελαττώματα που οι συγγραφείς δεν είχαν αρκετό χρόνο να ανακαλύψουν. Παρακάτω περιγράφω ένα σημαντικό ελάττωμα στη μελέτη των Patone et al., το οποίο εισήχθη μετά την ανάρτηση από τους συγγραφείς ενός προεκτύπωση από τους Κυκλοφορία άρθρο στις 25 Δεκεμβρίου 2021.
Η ανάγνωση του προδημοσιεύματος αποκαλύπτει ότι, όπως σχεδιάστηκε αρχικά, η μελέτη των Patone et al. δεν περιελάμβανε ανάλυση της συχνότητας εμφάνισης μυοκαρδίτιδας που σχετίζεται με θετικό τεστ μεταξύ των μη εμβολιασμένων. Αντίθετα, τα συμβάντα μυοκαρδίτιδας που σχετίζονται με θετικό τεστ, πριν και μετά την πρώτη δόση, συνδυάστηκαν για να υπολογιστεί η συχνότητα εμφάνισης μυοκαρδίτιδας μετά από θετικό τεστ ανεξάρτητα από την κατάσταση εμβολιασμού. Έτσι, ο αρχικός σχεδιασμός της μελέτης δεν περιελάμβανε το ελάττωμα που συζητείται παρακάτω.
Ο κίνδυνος μυοκαρδίτιδας που σχετίζεται με την COVID-19 μεταξύ των μη εμβολιασμένων δεν σχετίζεται, φυσικά, με τον εμβολιασμό. Ωστόσο, ο πληθυσμός μελέτης των Patone et al. αποτελείται μόνο από εμβολιασμένα άτομα. Αυτό δημιουργεί μια παράλογη εξάρτηση του υπολογισμού των Patone et al. για τη συχνότητα εμφάνισης μυοκαρδίτιδας που σχετίζεται με θετικό τεστ μεταξύ των μη εμβολιασμένων από την απόφαση να εμβολιαστούν αργότερα ή όχι από έναν πολύ μικρό αριθμό ατόμων στην Αγγλία - αυτά τα άτομα, ηλικίας 13 ετών και άνω, νοσηλεύτηκαν με μυοκαρδίτιδα που σχετίζεται με θετικό τεστ κατά τη διάρκεια της περιόδου μελέτης ενώ δεν ήταν εμβολιασμένα. Τα δεδομένα της μελέτης δείχνουν ότι 114 από αυτά τα άτομα αργότερα επέλεξαν να εμβολιαστούν, αλλά δεν γνωρίζουμε πόσα επέλεξαν να μην εμβολιαστούν. Τι θα γινόταν αν κανένα δεν είχε επιλέξει να εμβολιαστεί; Τότε, ο αριθμητής 114 στην κύρια ανάλυση των Patone et al. για τη συχνότητα εμφάνισης μυοκαρδίτιδας μετά από θετικό τεστ μεταξύ των μη εμβολιασμένων θα ήταν 0 και η μελέτη θα είχε δείξει ότι δεν υπήρχε κίνδυνος μυοκαρδίτιδας που σχετίζεται με λοίμωξη μεταξύ των μη εμβολιασμένων..
Ο Παντατζάτος κι εγώ δείχνουν ότι η ισχυριζόμενη από τους Patone et al. συχνότητα εμφάνισης μυοκαρδίτιδας που σχετίζεται με θετικό τεστ μεταξύ των μη εμβολιασμένων είναι έγκυρη εάν και μόνο εάν τα μη εμβολιασμένα άτομα (ηλικίας 13 ετών και άνω) που νοσηλεύτηκαν κατά την περίοδο της μελέτης με μυοκαρδίτιδα που σχετίζεται με θετικό τεστ αργότερα επέλεξαν να εμβολιαστούν με την ίδια πιθανότητα με τα μη εμβολιασμένα άτομα (ηλικίας 13 ετών και άνω) που είχαν ήδη θετικό τεστ SARS-CoV-2. Παρουσιάζουμε ένα επιχείρημα πιθανολογίας που υποδηλώνει μια πιθανή περαιτέρω υπερβολή του κινδύνου μυοκαρδίτιδας μετά τη μόλυνση κατά συντελεστή 1.5. Υπενθυμίζουμε ότι οι Patone et al. έχουν ήδη υπερβάλει τον κίνδυνο μυοκαρδίτιδας μετά τη μόλυνση υποτιμώντας δραματικά τις λοιμώξεις στον πληθυσμό της μελέτης τους. Μια περαιτέρω υπερβολή του κινδύνου μυοκαρδίτιδας μετά τη μόλυνση κατά συντελεστή 1.5 (λόγω του ελαττώματος σχεδιασμού της μελέτης που συζητήθηκε παραπάνω) θα μείωνε, π.χ., την εκτίμηση IRR που υπολογίστηκε νωρίτερα για μυοκαρδίτιδα μετά από μόλυνση COVID-19 για άνδρες κάτω των 40 ετών σε 2.75/1.5. ≈ 1.83. η οποία, σύμφωνα με τον Πίνακα 3 από το άρθρο των Patone et al. στο Circulation (σχετικό τμήμα που αναπαράγεται στην Ενότητα 2 παραπάνω), εμπίπτει κάτω από την IRR (Εγκεκριμένης Απόδοσης) για όλες τις δόσεις εμβολίου COVID-19 (συμπεριλαμβανομένου ενός ενισχυτικού εμβολίου της Pfizer) εκτός από μια πρώτη δόση του AstraZeneca ChAdOx1.
Δεν θα κάνω καμία εικασία σχετικά με το γιατί οι Patone et al. έκαναν μια καθυστερημένη αλλαγή στο σχεδιασμό της μελέτης τους. Αντίθετα, καλώ τους αναγνώστες να εξαγάγουν τα δικά τους συμπεράσματα με βάση τη σύγκριση που παρέχεται παρακάτω μεταξύ των δεδομένων κινδύνου μυοκαρδίτιδας για άνδρες κάτω των 40 ετών που παρουσιάζονται στην προεκτύπωση έκδοση σε σχέση με αυτά που παρουσιάζονται στη δημοσιευμένη έκδοση στο ΚυκλοφορίαΑρχικά, λάβετε υπόψη τα ακόλουθα από την προδημοσίευση:
Προεκτύπωση, Παράγραφος που ακολουθεί τον Πίνακα 1Σε άνδρες ηλικίας κάτω των 40 ετών, παρατηρήσαμε αυξημένο κίνδυνο μυοκαρδίτιδας στις 1-28 ημέρες μετά την πρώτη δόση BNT162b2 (IRR 1.66, 95% ΔΕ 1.14, 2.41) και mRNA-1273 (IRR 2.34, 95% ΔΕ 1.03, 5.34). μετά από δεύτερη δόση ChAdOx1 (2.57, 95% ΔΕ 1.52, 4.35), BNT162b2 (IRR 3.41, 95% ΔΕ 2.44, 4.78) και mRNA-1273 (IRR 16.52, 95% ΔΕ 9.10, 30.00). μετά από τρίτη δόση BNT162b2 (IRR 7.60, 95% ΔΕ 2.44, 4.78). και μετά από θετικό τεστ για SARS-CoV-2 (IRR 2.02, 95%CI 1.13, 3.61).
Δεν υπάρχει συγκρίσιμη παράγραφος στη δημοσιευμένη έκδοση—μία στην οποία, για άνδρες κάτω των 40 ετών, η μυοκαρδίτιδα που σχετίζεται με τον εμβολιασμό συγκρίνεται με τη μυοκαρδίτιδα που σχετίζεται με θετικό τεστ. Ωστόσο, το τμήμα του Πίνακα 3 των Patone et al. στο Κυκλοφορία Το άρθρο που εμφανίζεται στην Ενότητα 2 παραπάνω, κάνει τη σύγκριση. Η παρακάτω παράγραφος συνοψίζει τις πληροφορίες στον Πίνακα 3 σχετικά με τους άνδρες κάτω των 40 ετών:
Δημοσιευμένη έκδοση, Πίνακας 3Σε άνδρες ηλικίας κάτω των 40 ετών, υπήρχε αυξημένος κίνδυνος μυοκαρδίτιδας στις 1-28 ημέρες μετά την πρώτη δόση BNT162b2 (IRR 1.85, 95% ΔΕ 1.30, 2.62) και mRNA-1273 (IRR 3.08, 95% ΔΕ 1.33, 7.03). μετά από δεύτερη δόση ChAdOx1 (2.73, 95% ΔΕ 1.62, 4.60), BNT162b2 (IRR 3.08, 95% ΔΕ 2.24, 4.24) και mRNA-1273 (IRR 16.83, 95% ΔΕ 9.11, 31.11). μετά από τρίτη δόση BNT162b2 (IRR 2.28, 95% ΔΕ 0.77, 6.80). και μετά από θετικό τεστ για SARS-CoV-2: (IRR 4.35, 95%CI 2.31, 8.21) πριν από τον εμβολιασμό; (IRR 0.39, 95%CI 0.09, 1.60) μετά τον εμβολιασμό.
Παρατήρηση: υπενθυμίζεται ότι από τη συζήτηση της Ενότητας 2 παραπάνω, καθώς και αυτής της ενότητας, το Εσωτερικό Επιπέδο (IRR) για λοίμωξηΗ μυοκαρδίτιδα που σχετίζεται με τον εμβολιασμό πριν από τον εμβολιασμό είναι πολύ πιθανό να είναι μικρότερη από 2.75 και πιθανώς μικρότερη από 1.83.
4. Νέα Μελέτη στην Αγγλία: Λείπουν ή κατηγοριοποιούνται λανθασμένα δεδομένα μυοκαρδίτιδας-θανάτου
Τώρα παρέχουμε μια δραματική απεικόνιση της ασυμβατότητας της δομής της μελέτης των Patone et al. με μια αξιολόγηση της συχνότητας εμφάνισης μυοκαρδίτιδας που σχετίζεται με θετικό τεστ για τους μη εμβολιασμένους (σε έναν πληθυσμό μελέτης που αποτελείται μόνο από εμβολιασμένα άτομα). Εστιάζουμε σε ελλείποντα ή λανθασμένα κατηγοριοποιημένα δεδομένα σχετικά με τους θανάτους από μυοκαρδίτιδα που σχετίζεται με θετικό τεστ στον πληθυσμό μελέτης των Patone et al.
Ένα από τα συμβάντα μυοκαρδίτιδας που παρακολουθήθηκαν στη μελέτη είναι ο θάνατος με «θάνατο που καταγράφεται στο πιστοποιητικό θανάτου με τον κωδικό της Δέκατης Αναθεώρησης της Διεθνούς Ταξινόμησης Νοσημάτων (Πίνακας S1) που σχετίζεται με μυοκαρδίτιδα».
Για τον θάνατο από μυοκαρδίτιδα, η ημερομηνία συμβάντος είναι η ημερομηνία θανάτου. Ένα άτομο εντάσσεται στον πληθυσμό της μελέτης μόνο μετά τον εμβολιασμό και πρέπει να είναι ζωντανό για να εμβολιαστεί. Επομένως, οποιοδήποτε άτομο που έχει ιστορικό θετικού τεστ COVID-19 πριν από την πρώτη δόση και εντάσσεται στον πληθυσμό μέσω εμβολιασμού δεν θα έχει θάνατο από μυοκαρδίτιδα που να σχετίζεται με το θετικό τεστ πριν από το εμβόλιο.
Έτσι, εάν ένα μέλος του πληθυσμού της μελέτης πεθάνει από μυοκαρδίτιδα, ο θάνατος θα σχετίζεται με εμβολιασμό (εάν έχει συμβεί εντός 28 ημερών από το εμβόλιο), θετικό τεστ (εάν έχει συμβεί εντός 28 ημερών από το τεστ) που εμφανίζεται μετά τον εμβολιασμό ή απλώς αποτελεί θάνατο από μυοκαρδίτιδα κατά την έναρξη της μελέτης. Έτσι, οι μόνοι θάνατοι από μυοκαρδίτιδα που σχετίζονται με θετικό τεστ στον πληθυσμό της μελέτης συμβαίνουν μετά από μια διεισδυτική λοίμωξη..
Ας εξετάσουμε τα δεδομένα για τους θανάτους από μυοκαρδίτιδα που εμφανίζονται στον Πίνακα 2 του άρθρου των Patone et al που δημοσιεύτηκε στο ΚυκλοφορίαΗ περιγραφή των περιεχομένων του πίνακα υποδηλώνει ότι ο πίνακας περιλαμβάνει δεδομένα που σχετίζονται με τη «Λοίμωξη SARS-CoV-2»:
Εάν ο προηγούμενος πίνακας παρέχει δεδομένα σχετικά με τους «Θάνατους με μυοκαρδίτιδα» που σχετίζονται με τη «Λοίμωξη SARS-CoV-2» (όπως υποδηλώνει η κεφαλίδα του πίνακα), πού καταγράφονται αυτοί οι θάνατοι; Μια πιθανότητα είναι ότι αυτοί οι θάνατοι βρίσκονται στη στήλη αναφοράς (που αντιπροσωπεύουν ορισμένους από τους 245 θανάτους αναφοράς), αλλά αυτό θα ήταν μια λανθασμένη κατηγοριοποίηση, ισοδύναμα, μια παραπλανητική παρουσίαση της πραγματικότητας.
Υποψιάζομαι ότι τα δεδομένα απλώς παραλείπονται. Γιατί; Εάν συμπεριλαμβάνονταν δεδομένα μυοκαρδίτιδας-θανάτου που σχετίζεται με λοίμωξη, τότε θα ήταν προφανές ότι η ξεχωριστή ανάλυση των Patone et al. για τα περιστατικά μυοκαρδίτιδας που σχετίζονται με θετικό τεστ πριν από την πρώτη δόση έναντι των περιστατικών μετά την πρώτη δόση είναι ασυμβίβαστη με το κύριο κριτήριο ένταξης για τον πληθυσμό της μελέτης τους - τη λήψη μίας ή περισσότερων δόσεων εμβολίου COVID-19 κατά τη διάρκεια της περιόδου μελέτης.
Εξετάστε το ακόλουθο απόσπασμα από τον Συμπληρωματικό Πίνακα 2 του προεκτύπωση των Patone et al. Κυκλοφορία άρθρο.
Βλέπουμε ότι υπήρξαν 12 θάνατοι που σχετίζονται με θετικό τεστ στον πληθυσμό της μελέτης κατά την περίοδο 1 Δεκεμβρίου 2020–15 Νοεμβρίου 2021, επομένως υπάρχουν απαραίτητα ≥ 12 θάνατοι που σχετίζονται με θετικό τεστ στον πληθυσμό της μελέτης κατά τη διάρκεια ολόκληρης της περιόδου μελέτης 1 Δεκεμβρίου 2020–15 Δεκεμβρίου 2021 του δημοσιευμένου άρθρου των Patone et al. Όπως συζητήθηκε παραπάνω, η δομή της μελέτης των Patone et al. είναι τέτοια ώστε όλοι οι θάνατοι από μυοκαρδίτιδα που σχετίζονται με θετικό τεστ πρέπει να συμβαίνουν μετά τον εμβολιασμό.
Έτσι, δεδομένου του τρόπου με τον οποίο οι Patone et al. επέλεξαν να αναλύσουν τη μυοκαρδίτιδα που σχετίζεται με θετικό τεστ για τη δημοσιευμένη μελέτη τους και υποθέτοντας ότι οι θάνατοι από μυοκαρδίτιδα που σχετίζεται με θετικό τεστ δεν περιλαμβάνονται ακατάλληλα στους αρχικούς θανάτους, ένας πίνακας που παρέχει μια πλήρη αναφορά του αποτελέσματος της μελέτης ανά θάνατο θα περιλαμβάνει μια σειρά με αριθμό θανάτων που έχει τη μορφή που απεικονίζεται παρακάτω:
Ο προηγούμενος πίνακας δείχνει γιατί μια πλήρης και ακριβής αναφορά του αποτελέσματος της μελέτης θανάτου από μυοκαρδίτιδα δεν συμπεριλήφθηκε στη δημοσιευμένη εργασία των Patone et al. Κυκλοφορία άρθρο—μια τέτοια αναφορά δείχνει ξεκάθαρα πόσο ασύμβατη είναι η δομή της μελέτης των Patone et al. με μια προσπάθεια ανάλυσης της συχνότητας εμφάνισης μυοκαρδίτιδας που σχετίζεται με θετικό τεστ για τους μη εμβολιασμένους (σε έναν πληθυσμό μελέτης που αποτελείται μόνο από εμβολιασμένα άτομα). Γιατί οι Patone et al. πήραν την απόφαση να τροποποιήσουν τον σχεδιασμό της μελέτης τους ώστε να συμπεριλάβουν μια τέτοια ανάλυση, και προφανώς ενώ οι Κυκλοφορία Η υποβολή ήταν υπό αξιολόγηση για δημοσίευση;
5. Σύναψη
Ας επιστρέψουμε στην επισημασμένη απάντηση της Google στο ερώτημα αναζήτησης «μυοκαρδίτιδα και λοίμωξη COVID-19»:
Απάντηση σε επιλεγμένο απόσπασμαΟ συνολικός κίνδυνος μυοκαρδίτιδας - φλεγμονής του καρδιακού μυός - είναι σημαντικά υψηλότερος αμέσως μετά τη μόλυνση με COVID-19 από ό,τι τις εβδομάδες που ακολουθούν τον εμβολιασμό για τον κορονοϊό, σύμφωνα με μια νέα μεγάλη μελέτη στην Αγγλία.
Επειδή η «μελέτη στην Αγγλία» (από τους Patone et al.) χρησιμοποιεί έναν παραπλανητικό ορισμό της «λοίμωξης» (βλ. Ενότητα 2 παραπάνω), έχει ένα σοβαρό ελάττωμα σχεδιασμού που εισήχθη μετά τη συλλογή και ανάλυση σχεδόν όλων των δεδομένων της μελέτης (βλ. Ενότητα 3 παραπάνω) και σχεδόν όλες οι λοιμώξεις που εμφανίστηκαν στον πληθυσμό της μελέτης δεν ήταν λοιμώξεις από Όμικρον (βλ. Ενότητα 2 παραπάνω), είναι πιθανό ο ισχυρισμός του παραπάνω αποσπάσματος να είναι ψευδής σε πλήρη γενικότητα — ο κίνδυνος μετά τον εμβολιασμό μπορεί να είναι υψηλότερος από τον κίνδυνο μετά τον Όμικρον για όλες τις ηλικιακές ομάδες, άνδρες και γυναίκες. Σε αυτό το δοκίμιο, έχω αποδείξει ότι ο ισχυρισμός του αποσπάσματος είναι, με σχεδόν βεβαιότητα, ψευδής για παιδιά ηλικίας 12-15 ετών και είναι πολύ πιθανό να είναι ψευδής, ας πούμε, για έναν άνδρα κάτω των 40 ετών που σκέφτεται να λάβει μια δεύτερη δόση του BNT162b2 της Pfizer.
Γιατί οι Patone et al. χρησιμοποίησαν έναν παραπλανητικό ορισμό της «λοίμωξης»; Γιατί άλλαξαν τον σχεδιασμό της μελέτης τους αφού είχαν συλλεχθεί και αναλυθεί σχεδόν όλα τα δεδομένα της μελέτης; Γιατί δεν τόνισαν ότι το εύρημά τους για το απόσπασμα δεν ισχύει για παιδιά ηλικίας 13-17 ετών; Γιατί δεν αναγνώρισαν ότι το εύρημά τους για το παραπάνω απόσπασμα ενδέχεται να μην ισχύει πλέον σε σχέση με τη λοίμωξη από το Όμικρον;
Ακολουθεί μια ακόμη πιο σημαντική ερώτηση: Γιατί το ιατρικό κατεστημένο ενημερώνει τόσο ελλιπώς το κοινό σχετικά με τους κινδύνους μυοκαρδίτιδας μετά τον εμβολιασμό σε σχέση με τους κινδύνους μετά τη μόλυνση;?
Θα ολοκληρώσω με ορισμένες γενικές παρατηρήσεις σχετικά με τη σύγκριση των κινδύνων του εμβολιασμού κατά της COVID-19 με παρόμοιους κινδύνους μόλυνσης από COVID-19. Ο εμβολιασμός με εμβόλιο mRNA COVID-19 περιλαμβάνει κινδύνους που σχετίζονται με δύο δόσεις και πιθανές αναμνηστικές δόσεις. Έτσι, π.χ., ο κίνδυνος μυοκαρδίτιδας μετά από μόλυνση θα πρέπει να συγκρίνεται με τον συνδυασμένο κίνδυνο τουλάχιστον των δόσεων 1 και 2 ενός εμβολίου mRNA.
Η σύγκριση ενός κινδύνου που σχετίζεται με τη μόλυνση από COVID-19 με τον ίδιο κίνδυνο που σχετίζεται με τον εμβολιασμό κατά της COVID-19 δεν θα πρέπει να περιορίζεται μόνο στις 28 ημέρες μετά τη μόλυνση ή τον εμβολιασμό. Εάν ο εμβολιασμός απέτρεψε τη μόλυνση και δεν απαιτούνταν επανάληψη του εμβολιασμού, τότε ο περιορισμός της αξιολόγησης ενός κινδύνου που σχετίζεται με τη μόλυνση έναντι του ίδιου κινδύνου που σχετίζεται με τον εμβολιασμό σε ένα σύντομο χρονικό διάστημα κατά το οποίο συνήθως εμφανίζονται ανεπιθύμητα αποτελέσματα φαίνεται λογικός.
Ωστόσο, μακροπρόθεσμα, ο εμβολιασμός κατά της COVID-19 παρέχει ελάχιστη ή καθόλου προστασία από τη μόλυνση. (Π.χ., βλ. Πίνακα 4 της επιτήρησης του εμβολίου κατά της COVID-19 από τον Οργανισμό Υγειονομικής Ασφάλειας του Ηνωμένου Βασιλείου) αναφέρουν της 3ης Νοεμβρίου 2022.) Επομένως, μια ανάλυση των κινδύνων έναντι των οφελών του εμβολιασμού πρέπει να αξιολογήσει σε ποιο βαθμό ο εμβολιασμός θα μειώσει τον αριθμό των λοιμώξεων που θα βιώσει ένα εμβολιασμένο άτομο και σε ποιο βαθμό, εάν συμβεί κάτι τέτοιο, ο εμβολιασμός θα μειώσει τη συχνότητα εμφάνισης ή/και τη σοβαρότητα των ανεπιθύμητων αποτελεσμάτων που σχετίζονται με τις λοιμώξεις.
-
Ο Paul Bourdon είναι Καθηγητής Μαθηματικών, Γενικό Προσωπικό, Πανεπιστήμιο της Βιρτζίνια (Συνταξιούχος). Πρώην Καθηγητής Μαθηματικών στο Σινσινάτι, Πανεπιστήμιο Washington & Lee.
Προβολή όλων των μηνυμάτων
