Τα μειωμένα πρότυπα των εγκρίσεων φαρμάκων του FDA

Ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) έχει νομική υποχρέωση να προστατεύει το κοινό και να διασφαλίζει ότι τα οφέλη των φαρμάκων υπερτερούν των βλαβών πριν διατεθούν στην αγορά.

Ωστόσο, η αυξανόμενη εξάρτηση του οργανισμού από τα χρήματα της φαρμακευτικής βιομηχανίας έχει οδηγήσει σε σημαντική μείωση των αποδεικτικών προτύπων του FDA για τις εγκρίσεις φαρμάκων.

Η ανάγκη για ταχύτητα

Από την ψήφιση του Νόμου περί Τελών Χρήσης Συνταγογραφούμενων Φαρμάκων (PDUFA) του 1992, οι δραστηριότητες του FDA διατηρούνται σε μεγάλο βαθμό χάρη στα τέλη του κλάδου, τα οποία έχουν αυξηθεί πάνω από 30 φορές, από περίπου 29 εκατομμύρια δολάρια το 1993 σε 884 εκατομμύρια δολάρια το 2016.

Τα τέλη της βιομηχανίας είχαν ως στόχο να επιταχύνουν τις εγκρίσεις φαρμάκων - και το έκαναν. Το 1988, μόνο το 4% των νέων φαρμάκων που εισήχθησαν στην παγκόσμια αγορά εγκρίθηκαν πρώτα από τον FDA, αλλά αυτό το ποσοστό αυξήθηκε στο 66% μέχρι το 1998, μετά την αλλαγή της δομής χρηματοδότησής του.

Πλέον, υπάρχουν τέσσερις οδοί εντός του FDA που έχουν σχεδιαστεί για να επιταχύνουν τις εγκρίσεις φαρμάκων: Ταχεία Διαδικασία (Fast Track), Εξέταση κατά Προτεραιότητα (Priority Review), Επιταχυνόμενη Έγκριση (Accured Approval) και Ονομασία Πρωτοποριακής Θεραπείας (Breakthrough Therapy).

Ως αποτέλεσμα, η πλειονότητα (68%) όλων των νέων φαρμάκων εγκρίνεται από τον FDA μέσω αυτών των ταχέων οδών.

Ενώ έχει βελτιώσει τη διαθεσιμότητα μετασχηματιστικών φαρμάκων σε ασθενείς που επωφελούνται από την έγκαιρη πρόσβαση, τα χαμηλότερα αποδεικτικά πρότυπα για ταχύτερες εγκρίσεις έχουν αναμφίβολα οδηγήσει σε βλάβη.

Μια μελέτη που επικεντρώθηκε στην ασφάλεια των φαρμάκων διαπίστωσε ότι μετά την εισαγωγή των τελών PDUFA (1993-2004) υπήρξε δραματική αύξηση στις αποσύρσεις φαρμάκων λόγω ανησυχιών για την ασφάλεια στις ΗΠΑ, σε σύγκριση με την περίοδο πριν από τη χρηματοδότηση του PDUFA (1971-1992).

Οι ερευνητές απέδωσαν τις αλλαγές στην «κανονιστική κουλτούρα» του FDA, η οποία είχε υιοθετήσει πιο «ανεκτικές ερμηνείες» των σημάτων ασφαλείας. Με απλά λόγια, τα πρότυπα του FDA για την έγκριση ορισμένων φαρμάκων έγιναν λιγότερο αυστηρά.

Κατά συνέπεια, οι ταχύτερες εγκρίσεις έχουν οδηγήσει σε νέα φάρμακα που είναι πιο πιθανό να αποσυρθούν για λόγους ασφαλείας, πιο πιθανό να φέρουν επακόλουθη προειδοποίηση «μαύρου κουτιού» και πιο πιθανό να διακοπεί οικειοθελώς η παραγωγή μίας ή περισσότερων δόσεων από τον κατασκευαστή.

Αποδεικτικά στοιχεία – Χαμηλώνοντας τον πήχη

Για τις επιταχυνόμενες εγκρίσεις φαρμάκων, ο FDA δέχεται τη χρήση υποκατάστατων αποτελεσμάτων (όπως εργαστηριακή εξέταση) ως υποκατάστατο των κλινικών αποτελεσμάτων.

Για παράδειγμα, ο FDA πρόσφατα ενέκρινε τη χρήση εμβολίων mRNA σε βρέφη με βάση τα επίπεδα εξουδετερωτικών αντισωμάτων (ένα υποκατάστατο αποτέλεσμα), αντί για σημαντικά κλινικά οφέλη, όπως η πρόληψη σοβαρών κρουσμάτων covid ή νοσηλείας.

Επίσης, πέρυσι, ο FDA ενέκρινε ένα φάρμακο για τη νόσο Αλτσχάιμερ (aducanumab) με βάση τα χαμηλότερα επίπεδα πρωτεΐνης β-αμυλοειδούς (και πάλι, ένα υποκατάστατο αποτέλεσμα) και όχι οποιαδήποτε κλινική βελτίωση για τους ασθενείς. Ένα μέλος του συμβουλίου του FDA που παραιτήθηκε λόγω της διαμάχης δήλωσε ότι ήταν η «χειρότερη απόφαση έγκρισης φαρμάκου στην πρόσφατη ιστορία των ΗΠΑ».

Αυτό το χαμηλότερο επίπεδο απόδειξης γίνεται ολοένα και πιο συνηθισμένο. Μια ανάλυση στο JAMA διαπίστωσε ότι το 44% των φαρμάκων που εγκρίθηκαν μεταξύ 2005-2012 υποστηρίχθηκαν από (κατώτερα) υποκατάστατα αποτελέσματα, αλλά αυτό το ποσοστό αυξήθηκε στο 60% μεταξύ 2015-2017.

Αποτελεί ένα τεράστιο πλεονέκτημα για τη φαρμακευτική βιομηχανία, επειδή οι εγκρίσεις φαρμάκων μπορούν να βασίζονται σε λιγότερες, μικρότερες και λιγότερο αυστηρές κλινικές δοκιμές.

– Βασικές δοκιμές

Παραδοσιακά, ο FDA απαιτούσε τουλάχιστον δύο «κεντρικές δοκιμές» για την έγκριση φαρμάκων, οι οποίες συνήθως είναι κλινικές δοκιμές φάσης III με ~30,000 άτομα που αποσκοπούν στην επιβεβαίωση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου.

Ωστόσο, μια πρόσφατη μελέτη διαπίστωσε ότι ο αριθμός των εγκρίσεων φαρμάκων που υποστηρίζονται από δύο ή περισσότερες βασικές δοκιμές μειώθηκε από 81% την περίοδο 1995-1997 σε 53% έως την περίοδο 2015-2017.

Άλλες σημαντικές πτυχές του σχεδιασμού των κεντρικών δοκιμών, όπως η «διπλή τύφλωση», μειώθηκαν από 80% την περίοδο 1995-1997 σε 68% έως το 2015-2017 και η «τυχαιοποίηση» μειώθηκε από 94% σε 82% κατά την ίδια περίοδο.

Ομοίως, μια άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι από τις 49 νέες θεραπευτικές αγωγές που εγκρίθηκαν το 2020, περισσότερες από τις μισές (57%) βασίστηκαν σε μία μόνο κεντρική δοκιμή, το 24% δεν είχε στοιχείο τυχαιοποίησης και σχεδόν το 40% δεν ήταν διπλά τυφλή.

– Μελέτες μετά την έγκριση

Μετά από μια ταχεία έγκριση, ο FDA επιτρέπει την κυκλοφορία φαρμάκων στην αγορά πριν αποδειχθεί η αποτελεσματικότητά τους.

Προϋπόθεση για την ταχεία έγκριση είναι οι κατασκευαστές να συμφωνήσουν να διεξάγουν μελέτες «μετά την έγκριση» (ή επιβεβαιωτικές δοκιμές φάσης IV) για να επιβεβαιώσουν τα αναμενόμενα οφέλη του φαρμάκου. Εάν αποδειχθεί ότι δεν υπάρχει όφελος, η έγκριση του φαρμάκου μπορεί να ακυρωθεί.

Δυστυχώς, όμως, πολλές επιβεβαιωτικές δοκιμές δεν διεξάγονται ποτέ ή χρειάζονται χρόνια για να ολοκληρωθούν και ορισμένες δεν καταφέρνουν να επιβεβαιώσουν ότι το φάρμακο είναι ευεργετικό.

Σε απάντηση, ο FDA σπάνια επιβάλλει κυρώσεις σε εταιρείες για μη τήρηση των κανόνων, τα φάρμακα σπάνια αποσύρονται και όταν επιβάλλονται κυρώσεις, είναι ελάχιστες.

Ένα αντιμαχόμενο πρακτορείο

Ο FDA πιστεύει ότι το κύριο πρόβλημά του είναι η «δημόσια ανταλλαγή μηνυμάτων», επομένως ο οργανισμός φέρεται να αναζητά έναν ειδικό δημόσιας υγείας με γνώσεις στα μέσα ενημέρωσης για να διατυπώσει καλύτερα τα μηνύματά του στο μέλλον. Αλλά τα προβλήματα του FDA είναι βαθύτερα από αυτό.

Μια πρόσφατη έκθεση του Γραφείου Λογοδοσίας της Κυβέρνησης αποκάλυψε ότι το προσωπικό του FDA (και άλλων ομοσπονδιακών υπηρεσιών υγείας) δεν ανέφερε πιθανές πολιτικές παρεμβάσεις στο έργο τους λόγω φόβου αντιποίνων και αβεβαιότητας σχετικά με τον τρόπο αναφοράς τέτοιων περιστατικών.

Κατά τη διάρκεια της πανδημίας, οι εργαζόμενοι «θεώρησαν ότι η πιθανή πολιτική παρέμβαση που παρατήρησαν είχε ως αποτέλεσμα την αλλοίωση ή την καταστολή επιστημονικών ευρημάτων... [και] μπορεί να είχε ως αποτέλεσμα την πολιτικά υποκινούμενη αλλοίωση των οδηγιών για τη δημόσια υγεία ή την καθυστερημένη δημοσίευση επιστημονικών ευρημάτων που σχετίζονται με την covid-19».

Οι πολιτικές παρεμβάσεις έχουν επιδεινώσει την ήδη προβληματική παρέμβαση της φαρμακευτικής βιομηχανίας. Οι αλλαγές πολιτικής που θεσπίστηκαν από τα τέλη PDUFA του 1992 και μετά, έχουν σταδιακά διαφθείρει τη ρυθμιστική αρχή φαρμάκων και πολλοί ανησυχούν ότι οι αποφάσεις της σχετικά με τις εγκρίσεις φαρμάκων έχουν δώσει προτεραιότητα στα εταιρικά συμφέροντα έναντι της δημόσιας υγείας.

Ανεξάρτητοι εμπειρογνώμονες λένε τώρα ότι η μείωση των προτύπων αποδεικτικών στοιχείων, η μείωση των χρόνων έγκρισης και η αυξανόμενη συμμετοχή της βιομηχανίας στη λήψη αποφάσεων του FDA έχουν οδηγήσει σε δυσπιστία, όχι μόνο προς τον οργανισμό, αλλά και στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων γενικότερα.

Αρχικά εμφανίστηκε στο Substack του συγγραφέα