Η πλήρης ισορροπία κινδύνου-οφέλους πίσω από το πρώτο εμβόλιο κατά της Covid-19

Η πρόσφατη απόφαση του Υπουργού Υγείας Ρόμπερτ Φ. Κένεντι Τζούνιορ να τερματίσει τις δηλώσεις Άδειας Χρήσης Έκτακτης Ανάγκης (EUA) για την Covid-19¹ καλεί σε επανεξέταση των στοιχείων που ξεκίνησαν αυτό το εξαιρετικό κανονιστικό κεφάλαιο. Η πρώτη EUA του FDA για ένα εμβόλιο κατά της Covid-19 βασίστηκε στην αποφασιστικότητά του ότι τα γνωστά και πιθανά οφέλη του εμβολίου Pfizer-BioNTech υπερτερούσαν των γνωστών και πιθανών κινδύνων του. Ωστόσο, η έκθεση της κεντρικής κλινικής δοκιμής δεν συγκέντρωσε αυτά τα οφέλη και τους κινδύνους σε ένα κοινό ποσοτικό πλαίσιο.

Κάλλιο αργά παρά ποτέ: περισσότερα από πέντε χρόνια αργότερα, το έκανα—και αυτό που διαπίστωσα ήταν εκπληκτικό. 

Με την πρώτη ματιά, η περίφημη αποτελεσματικότητα 95% έναντι της συμπτωματικής Covid-19 που καθορίστηκε από το πρωτόκολλο και επιβεβαιώθηκε εργαστηριακά —βασισμένη σε οκτώ έναντι 162 περιστατικών σε μια κλινική δοκιμή που τυχαιοποίησε 43,548 συμμετέχοντες— φαίνεται ιδιαίτερα ελπιδοφόρα. Αλλά όταν αυτό το εύρημα λαμβάνεται υπόψη παράλληλα με το ευρύτερο σύνολο των σχετικών με τους συμμετέχοντες αποτελεσμάτων (διασκορπισμένων στη δημοσίευση της κλινικής δοκιμής, στο Συμπληρωματικό Παράρτημά της και στο σύγχρονο υλικό ανασκόπησης του FDA), η συνολική κλινική εικόνα φαίνεται σημαντικά διαφορετική. 

Ανάλογα με την περίοδο μέτρησης που χρησιμοποιήθηκε, η ομάδα εμβολίου είχε 2–8 λιγότερα κρούσματα σοβαρής Covid-19, ενώ τα δεδομένα ασφαλείας έδειξαν αριθμητικές υπερβάσεις 4–101 συμμετέχοντες σε όλες τις κατηγορίες κλινικά επακόλουθων ανεπιθύμητων ενεργειώνΑυτές οι κατηγορίες δεν είναι άμεσα συγκρίσιμες και ορισμένες ενδέχεται να αλληλεπικαλύπτονται. Παρόλα αυτά, Τα στοιχεία δεν απέδειξαν ότι τα κλινικά οφέλη του εμβολίου υπερτερούσαν των πιθανών βλαβών του. Ούτε η κλινική δοκιμή απέδειξε ότι ο εμβολιασμός μείωσε το συνολικό βάρος των συμπτωμάτων που μοιάζουν με Covid, πόσο μάλλον ότι μείωσε τη μετάδοση από άτομο σε άτομο. Το κρίσιμο σημείο είναι ότι αυτό το συμπέρασμα δεν βασίζεται σε εκ των υστέρων: τα σχετικά στοιχεία υπήρχαν ήδη ενώπιον του FDA όταν εξέδωσε την EUA.

Η πλήρης βάση για αυτό το συμπέρασμα παρουσιάζεται στο δικό μου ολοκληρωμένη επανεκτίμηση των στοιχείων, που διατίθενται προς το παρόν ως προεκτύπωση.² Αυτή η επαναξιολόγηση είναι αναγκαστικά λεπτομερής επειδή τα σχετικά δεδομένα είναι σύνθετα, διασκορπισμένα σε πολλά έγγραφα και υπόκεινται σε σημαντικές μεθοδολογικές και ερμηνευτικές επιφυλάξεις. Η παρούσα στήλη δεν έχει σκοπό να αντικαταστήσει αυτήν την ανάλυση, αλλά να συμπυκνώσει αρκετά από τα κεντρικά της ευρήματα και τις επιπτώσεις της για ένα ευρύτερο αναγνωστικό κοινό.

1. Τι μέτρησε στην πραγματικότητα το ποσοστό αποτελεσματικότητας 95%;

Το χάσμα μεταξύ του βασικού αριθμού και της συνολικής κλινικής εικόνας ξεκινά με το στενό τελικό σημείο και τη σύντομη παρακολούθηση πίσω από την εκτίμηση αποτελεσματικότητας 95%. Αυτός ο αριθμός ίσχυε μόνο για την Covid-19 με συμπτώματα που καθορίστηκαν από το πρωτόκολλο και επιβεβαιώθηκαν εργαστηριακά για έναν μέσο όρο περίπου 44 ημερών. Η δοκιμή δεν αξιολόγησε την ασυμπτωματική λοίμωξη ή τη μετάδοση από άτομο σε άτομο και το δημόσια διαθέσιμο αρχείο επιτρέπει την ανακατασκευή των δοκιμών για τον SARS-CoV-2 για όχι περισσότερο από 8.6% των συμμετεχόντων. Επομένως, δεν μπόρεσε να διαπιστωθεί εάν ο εμβολιασμός μείωσε τον συνολικό κίνδυνο απόκτησης ή μετάδοσης του ιού ή πόσο θα διαρκούσε η προστασία του από τη συμπτωματική νόσο.

Αυτό το κενό προσέλκυσε αργότερα σημαντική δημόσια προσοχή. Κατά τη διάρκεια ακρόασης στο Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο, ένα στέλεχος της Pfizer παραδέχτηκε ότι το εμβόλιο δεν είχε δοκιμαστεί για την επίδρασή του στη μετάδοση πριν από την είσοδό του στην αγορά, εξηγώντας ότι η εταιρεία χρειάστηκε να «κινηθεί με την ταχύτητα της επιστήμης».³ Ωστόσο, τα γεγονότα που συζητήθηκαν σε αυτήν την ανταλλαγή είχαν ήδη καταγραφεί πριν από την κυκλοφορία. Το στενό τελικό σημείο της δοκιμής και η σύντομη παρακολούθηση ήταν σαφή από τα δημοσιευμένα αρχεία και ο FDA αναγνώρισε ρητά την απουσία άμεσων στοιχείων σχετικά με την ασυμπτωματική μόλυνση και μετάδοση όταν εξέδωσε την EUA.

Αυτά τα γεγονότα είχαν εκτεταμένες επιπτώσεις. Εκείνη την εποχή, οι υποχρεωτικές εμβολιαστικές διαδικασίες και τα συστήματα διαβατηρίων παρουσιάστηκαν ως εργαλεία για τη μείωση της μετάδοσης σε δημόσιους χώρους και την προστασία των άλλων - ιδίως των ηλικιωμένων και των ευάλωτων ατόμων. Ωστόσο, αυτοί οι ισχυρισμοί δεν μπορούσαν να βασιστούν στο κεντρικό εύρημα της δοκιμής, το οποίο αφορούσε μόνο τη βραχυπρόθεσμη προστασία από την εργαστηριακά επιβεβαιωμένη συμπτωματική Covid-19. Συνεπώς, η δοκιμή δεν παρείχε άμεση βάση για τη χρήση της κατάστασης εμβολιασμού ως δείκτη μειωμένου κινδύνου μετάδοσης, πόσο μάλλον για την αντιμετώπιση αυτής της κατάστασης ως έγκυρης για έξι μήνες, όπως έκαναν ορισμένα συστήματα διαβατηρίων.

Δεν θα έπρεπε να μας εκπλήσσει τόσο πολύ, λοιπόν, όταν έγινε σαφές μετά την EUA ότι τα εμβολιασμένα άτομα συνέχιζαν να μολύνονται σε μεγάλους αριθμούς και ότι τα μεγάλα κύματα μετάδοσης επέμεναν ακόμη και μετά τον εμβολιασμό των περισσότερων ενηλίκων. Αυτή η μειωμένη προστασία από τη μόλυνση σύντομα τεκμηριώθηκε και εμπειρικά. Για παράδειγμα, μια πανεθνική μελέτη από το Κατάρ ανέφερε ότι η αποτελεσματικότητα έναντι οποιασδήποτε τεκμηριωμένης λοίμωξης από SARS-CoV-2 ήταν αμελητέα κατά τις δύο πρώτες εβδομάδες, κορυφώθηκε στο 77.5% κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα μετά τη δεύτερη δόση και στη συνέχεια μειώθηκε προοδευτικά.⁴ 

Δυστυχώς, οι συνέπειες αυτού του αποδεικτικού κενού ήταν συγκεκριμένες: οι πολιτικές εμβολιασμού-διαβατηρίου περιόρισαν τα ατομικά δικαιώματα και άσκησαν σημαντική πίεση στους ανθρώπους να υποβληθούν σε μια νέα ιατρική παρέμβαση, παρόλο που τα διαθέσιμα στοιχεία κατά την έγκριση δεν είχαν αποδείξει ότι ο εμβολιασμός μείωσε τη μετάδοση ή προστάτευσε άλλους. 

2. Μείωσε ο εμβολιασμός το συνολικό βάρος των συμπτωμάτων;

Η κλινική δοκιμή όχι μόνο απέτυχε να αποδείξει ότι ο εμβολιασμός εμπόδισε τη μόλυνση ή τη μετάδοση, αλλά δεν απέδειξε καν ότι οι εμβολιασμένοι συμμετέχοντες εμφάνισαν συνολικά λιγότερα συμπτώματα τύπου Covid.

Αυτό μπορεί να ακούγεται περίεργο. Επιτρέψτε μου να εξηγήσω.

Το περίφημο ποσοστό αποτελεσματικότητας 95% βασιζόταν σε μόλις 170 εργαστηριακά επιβεβαιωμένα κρούσματα συμπτωματικής Covid-19: οκτώ στην ομάδα του εμβολίου και 162 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Άλλα 3,410 ύποπτα συμπτωματικά κρούσματα καταγράφηκαν χωρίς εργαστηριακή επιβεβαίωση - 1,594 στην ομάδα του εμβολίου και 1,816 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Όταν ληφθούν υπόψη αυτοί οι πολύ μεγαλύτεροι αριθμοί, η αντίθεση μεταξύ των ομάδων γίνεται πολύ λιγότερο δραματική: η ομάδα του εμβολίου κατέγραψε μόνο 12.2% λιγότερα ύποπτα συμπτωματικά κρούσματα.

Επιπλέον, ακόμη και αυτή η μέτρια διαφορά δεν μπορεί από μόνη της να ερμηνευτεί ως ένδειξη καθαρού συμπτωματικού οφέλους. Ο ίδιος ο εμβολιασμός προκάλεσε ένα σημαντικό βάρος συμπτωμάτων, όπως κόπωση, πονοκέφαλο, πυρετό, ρίγη και μυϊκούς πόνους - τα ίδια είδη συμπτωμάτων που μπορεί να μοιάζουν με την Covid-19. Όταν λαμβάνονται υπόψη αυτές οι αντιδράσεις, η ανισορροπία είναι εντυπωσιακή: ανεπιθύμητες ενέργειες που κρίθηκαν σχετιζόμενες με την παρέμβαση αναφέρθηκαν σε 4,484 λήπτες εμβολίων, σε σύγκριση με 1,095 λήπτες εικονικού φαρμάκου - περισσότερες από τέσσερις φορές περισσότερες.

Τέλος, η ανίχνευση κρουσμάτων ενδέχεται να μην ήταν πλήρως συμμετρική. Κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας μετά από κάθε ένεση, οι ερευνητές έλαβαν οδηγίες να χρησιμοποιούν την κλινική τους κρίση για να αποφασίσουν εάν τα συμπτώματα που επικαλύπτονταν με τις αναμενόμενες αντιδράσεις στο εμβόλιο (π.χ. πυρετός) δικαιολογούσαν τη δοκιμή PCR. Αυτό εισήγαγε κίνδυνο λειτουργικής αποτύφλωσης και μπορεί να είχε ως αποτέλεσμα ορισμένες πρώιμες λοιμώξεις σε εμβολιασμένους να μην εντοπιστούν. Παρόλο που αυτές οι περιπτώσεις δεν εμπίπτουν στο πρωτεύον παράθυρο αποτελεσματικότητας, οι λοιμώξεις που δεν εμφανίστηκαν θα μπορούσαν να έχουν επηρεάσει τη μεταγενέστερη σύγκριση παρέχοντας βραχυπρόθεσμη ανοσία που στη συνέχεια αποδόθηκε στον εμβολιασμό.

Συνολικά, η σχετικά μικρή διαφορά στα ύποπτα κρούσματα, το σημαντικό βάρος των αντιδράσεων στο εμβόλιο, η επικάλυψη μεταξύ αυτών των αντιδράσεων και των συμπτωμάτων που μοιάζουν με Covid, καθώς και η πιθανότητα άνισης ανίχνευσης κρουσμάτων σημαίνουν ότι η δοκιμή δεν κατέδειξε μείωση του συνολικού συμπτωματικού φορτίου των συμμετεχόντων.

3. Έδειξε η δοκιμή μια ευνοϊκή ισορροπία στις σοβαρές εκβάσεις;

Με όλο τον σεβασμό στην αναφερόμενη αποτελεσματικότητα έναντι της συμπτωματικής Covid-19 (η οποία αμφισβητήθηκε παραπάνω), το πιο σημαντικό ερώτημα σχετικά με τη σχέση κινδύνου-οφέλους πριν από την έγκριση ενός νέου εμβολίου για χρήση σε τόσο μεγάλη κλίμακα ήταν το κατά πόσον θα απέτρεπε αρκετά σοβαρή νόσο και θάνατο ώστε να αντισταθμίσει τη σοβαρή βλάβη που θα μπορούσε να προκαλέσει. Αυτή η βασική αρχή της λήψης ιατρικών αποφάσεων είναι ακόμη πιο σημαντική σήμερα, τώρα που γνωρίζουμε ότι το εμβόλιο δεν παρείχε διαρκή προστασία από τη μόλυνση.

«Με βάση το σύνολο των διαθέσιμων επιστημονικών στοιχείων», εξήγησε ο FDA στο Υπόμνημα Αναθεώρησης της EUA, «είναι λογικό να πιστεύουμε ότι το εμβόλιο COVID-19 της Pfizer-BioNTech (BNT162b2) μπορεί να είναι αποτελεσματικό στην πρόληψη μιας τέτοιας σοβαρής ή απειλητικής για τη ζωή ασθένειας ή πάθησης που μπορεί να προκληθεί από τον SARS-CoV-2».⁵ Οι οξυδερκείς αναγνώστες μπορεί να παρατηρήσουν τα τρία επίπεδα επιστημολογικής αξιολόγησης σε αυτήν την τυπική κανονιστική διατύπωση: «λογικό», «πιστεύω» και «μπορεί να είναι». Αλλά ποια ήταν τα πραγματικά στοιχεία; Άλλωστε, δεν σημειώθηκαν θάνατοι που να σχετίζονται με την Covid-19 σε καμία από τις δύο ομάδες της δοκιμής.

Οι ερευνητές της κλινικής δοκιμής τόνισαν ότι η σοβαρή Covid-19 εμφανίστηκε σε έναν λήπτη εμβολίου και σε εννέα λήπτες εικονικού φαρμάκου, χαρακτηρίζοντας αυτό «προκαταρκτική απόδειξη προστασίας που προκαλείται από το εμβόλιο έναντι σοβαρής νόσου».⁶ Ωστόσο, μεγάλο μέρος αυτής της φαινομενικής προστασίας προέκυψε πριν οι συμμετέχοντες θεωρηθούν πλήρως εμβολιασμένοι, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων που εμφανίστηκαν πολύ νωρίς για να αποδοθούν εύλογα στην ανοσία που προκαλείται από το εμβόλιο. Αυτός ακριβώς ήταν ο λόγος για τον οποίο η ίδια πρώιμη περίοδος εξαιρέθηκε από την πρωτογενή ανάλυση αποτελεσματικότητας της συμπτωματικής Covid-19: η συμπερίληψη αυτού θα είχε μειώσει σημαντικά την αναφερόμενη εκτίμηση αποτελεσματικότητας 95%.

Για να μάθω τι συνέβη κατά τη διάρκεια αυτής της προκαθορισμένης περιόδου αποτελεσματικότητας, έπρεπε να ανατρέξω στα έγγραφα αναθεώρησης του FDA. Εκεί, η εικόνα ήταν πολύ λιγότερο εντυπωσιακή: σοβαρή Covid-19 εμφανίστηκε σε έναν λήπτη εμβολίου και σε τρεις λήπτες εικονικού φαρμάκου - μια διαφορά μόνο δύο περιπτώσεων μεταξύ περισσότερων από 43,000 συμμετεχόντων. Όπως ήταν αναμενόμενο, αυτή η διαφορά ήταν... δεν στατιστικά σημαντική. Ούτε η μετέπειτα εξάμηνη παρακολούθηση⁷ δείχνουν οποιοδήποτε όφελος θνησιμότητας (αν μη τι άλλο, η επακόλουθη περίοδος ανοιχτής επισήμανσης έθεσε ένα πιθανό σήμα ασφάλειας που δεν μπορούσε πλέον να αξιολογηθεί στο πλαίσιο μιας τυχαιοποιημένης σύγκρισης).

Για λόγους αυστηρά αποδεικτικών στοιχείων, η συζήτηση θα μπορούσε να είχε σταματήσει εκεί: η δίκη το έκανε δεν καταδεικνύουν ότι ο εμβολιασμός μείωσε είτε τη σοβαρή ασθένεια είτε τον θάνατο. Όσοι υποστηρίζουν ότι η μελέτη ήταν απλώς πολύ μικρή για να ανιχνεύσει τέτοια οφέλη πρέπει να αντιμετωπίσουν τρία ακόμη σημεία:

Καταρχάς, ακόμη και το παρατηρούμενο αποτέλεσμα ήταν ελάχιστο: περίπου 9,200 άτομα θα χρειάζονταν να εμβολιαστούν για να αποτραπεί ένα σοβαρό κρούσμα κατά τη διάρκεια της σύντομης παρακολούθησης της δοκιμής.

Δεύτερον, η δοκιμή δεν έδειξε ότι ο εμβολιασμός μείωσε τον κίνδυνο σοβαρής νόσου μεταξύ των συμμετεχόντων που είχαν ήδη μολυνθεί. Αυτό το υπό όρους ερώτημα απέκτησε ιδιαίτερη σημασία αργότερα, όταν έγινε σαφές ότι το εμβόλιο παρείχε ανεπαρκή προστασία από τη μόλυνση και ο ισχυρισμός μετατοπίστηκε σε προστασία από σοβαρή νόσο (βλ. επίσης τις προηγούμενες στήλες μου στο Brownstone για αυτό το θέμα).^8,9 Ωστόσο, η σχετική σύγκριση δεν παρείχε σαφή στοιχεία για τέτοια προστασία — και κατά τη διάρκεια της προκαθορισμένης περιόδου αποτελεσματικότητας, η αριθμητική κατεύθυνση στην πραγματικότητα αντιστράφηκε.

Τέλος, το επιχείρημα του μικρού δείγματος πρέπει να εφαρμοστεί συμμετρικά σε πιθανές βλάβες. Εάν ένα μεγαλύτερο δείγμα θα μπορούσε να είχε καταστήσει ένα μικρό όφελος στατιστικά σημαντικό, θα μπορούσε επίσης να είχε καταστήσει σημαντικές τις παρατηρούμενες ανισορροπίες ασφάλειας.

Τι συνέβη, λοιπόν, από την πλευρά της ασφάλειας;

Οι αριθμητικές ανισορροπίες έδειχναν προς την αντίθετη κατεύθυνση. Σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, η ομάδα του εμβολίου περιελάμβανε τέσσερις ακόμη συμμετέχοντες με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που κρίθηκαν σχετιζόμενες με την παρέμβαση, επτά ακόμη με σχετικά συμβάντα που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας, 15 ακόμη με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια ολόκληρης της αναφερόμενης περιόδου, 22 ακόμη με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια του προκαθορισμένου παραθύρου ασφαλείας και 101 ακόμη με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Από αυτές τις ανισορροπίες, η προκαθορισμένη σύγκριση του παραθύρου ασφαλείας είναι ιδιαίτερα σημαντική: 103 λήπτες εμβολίων παρουσίασαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, σε σύγκριση με 81 λήπτες εικονικού φαρμάκου. Ωστόσο, αυτά τα στοιχεία απουσίαζαν από το κύριο άρθρο της δοκιμής και το Συμπληρωματικό Παράρτημά της, εμφανιζόμενα μόνο στον Πίνακα 23, στη σελίδα 87 της 92 σελίδων υποβολής της Pfizer στον FDA.¹⁰

4. Τι μπορεί να μας πει η δοκιμή για την ίδια την κατάσταση έκτακτης ανάγκης;

Τα ευρήματα σχετικά με την ασφάλεια προκαλούν επίσης μια ευρύτερη εξέταση του πλαισίου δημόσιας υγείας στο οποίο εγκρίθηκε το εμβόλιο. Μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή δεν μπορεί να προσδιορίσει εάν υπήρχε έκτακτη ανάγκη δημόσιας υγείας ή να μετρήσει τη συνολική σοβαρότητα μιας πανδημίας. Αλλά εάν τα ευρήματά της προορίζονται να καθοδηγήσουν αποφάσεις για το ευρύτερο κοινό, ο πληθυσμός της δοκιμής πρέπει να παρέχει μια ουσιαστική βάση για γενίκευση. Εντός αυτού του πληθυσμού, μπορούμε επομένως να αναρωτηθούμε πόσο σοβαρή ήταν η Covid-19 σε σύγκριση με το ευρύτερο βάρος της σοβαρής ασθένειας που παρατηρήθηκε κατά την παρακολούθηση.

Και στις δύο ομάδες, 379 συμμετέχοντες παρουσίασαν τουλάχιστον μία σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια και 237 παρουσίασαν τουλάχιστον μία σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια, ενώ αναφέρθηκαν μόνο δέκα περιπτώσεις σοβαρής Covid-19 μετά την πρώτη δόση — αρκετές από τις οποίες ταξινομήθηκαν ως σοβαρές αποκλειστικά λόγω οριακών μετρήσεων κορεσμού οξυγόνου. Αυτές οι κατηγορίες ενδέχεται να αλληλεπικαλύπτονται και δεν μπορούν να αντιμετωπιστούν ως κλινικά ισοδύναμες. Ωστόσο, μεταξύ αυτού του κυρίως υγιούς πληθυσμού της δοκιμής, η σοβαρή Covid-19 αντιπροσώπευε μόνο ένα μικρό μέρος του ευρύτερου βάρους της σοβαρής ασθένειας που παρατηρήθηκε κατά την παρακολούθηση.

Αυτό δεν αρνείται τη σοβαρότητα της πανδημίας ή την ύπαρξη μιας πραγματικής έκτακτης ανάγκης για τη δημόσια υγεία. Ωστόσο, προειδοποιεί για μια μορφή «καταιγιστικής όρασης» για τη δημόσια υγεία, στην οποία μια ασθένεια απομονώνεται από το ευρύτερο τοπίο των ανθρώπινων ασθενειών και της επιτρέπεται να υπερισχύει κάθε ανταγωνιστικής ανησυχίας. Μια τέτοια «καταιγιστική όραση» μπορεί να έχει εκτεταμένες συνέπειες, ειδικά όταν οδηγεί σε εκτεταμένα μέτρα όπως lockdown, παρατεταμένη απομόνωση και διακοπή της κοινωνικής και οικονομικής ζωής.

Συμπεράσματα: Η σύγκριση κινδύνου-οφέλους που δεν έκανε ποτέ η δοκιμή

Το πλαίσιο έκτακτης ανάγκης μπορεί να εξηγήσει γιατί οι ρυθμιστικές αρχές ήταν πρόθυμες να δράσουν γρήγορα υπό συνθήκες αβεβαιότητας. Δεν απαντά στο ερώτημα στο οποίο τελικά βασίστηκε η EUA: απέδειξε η κεντρική δοκιμή ότι τα κλινικά οφέλη του εμβολίου υπερτερούσαν των πιθανών βλαβών του; 

Η παρούσα ανάλυση αποκάλυψε μια σχέση κινδύνου-οφέλους πολύ λιγότερο ευνοϊκή από την αρχική τιμή αποτελεσματικότητας 95%. Όπως σημειώθηκε στην αρχή, ανάλογα με την περίοδο μέτρησης που χρησιμοποιήθηκε, η ομάδα εμβολιασμού παρουσίασε 2-8 λιγότερες περιπτώσεις σοβαρής Covid-19, ενώ τα δεδομένα ασφάλειας έδειξαν αριθμητικές υπερβολές που αφορούσαν 4-101 συμμετέχοντες σε όλες τις κατηγορίες κλινικά επακόλουθων ανεπιθύμητων ενεργειών. Αυτές οι κατηγορίες δεν είναι εναλλάξιμες, ορισμένες μπορεί να αλληλεπικαλύπτονται και δεν μπορούν απλώς να προστεθούν ή να εξισωθούν ένα προς ένα. Παρόλα αυτά, η συνολική ποσοτική εικόνα είναι δύσκολο να συμβιβαστεί με μια σαφώς ευνοϊκή ισορροπία. Αυτή είναι η σύγκριση που δεν παρουσίασε ποτέ η αρχική έκθεση της δοκιμής.

Κάποιοι μπορεί να υποστηρίξουν ότι μια μεγαλύτερη δοκιμή θα είχε εντοπίσει οφέλη που η παρούσα δοκιμή ήταν πολύ μικρή για να τεκμηριωθούν. Αυτή η πιθανότητα δεν μπορεί να αποκλειστεί, αλλά πρέπει να εφαρμοστεί συμμετρικά. Εάν η αβεβαιότητα από την πλευρά της αποτελεσματικότητας θεωρηθεί ως πιθανό όφελος, οι ανεπίλυτες αριθμητικές υπερβολές από την πλευρά της ασφάλειας πρέπει επίσης να θεωρηθούν ως πιθανοί κίνδυνοι. Με την ίδια λογική, οι ισχυρισμοί που βασίζονται σε μοντέλα ότι ο εμβολιασμός έσωσε εκατομμύρια ζωές δεν μπορούν να εξαγάγουν νόμιμα τέτοιες σωτήριες επιδράσεις μόνο από το πρωτεύον αποτέλεσμα αποτελεσματικότητας της δοκιμής. Με βάση τα στοιχεία που παρατηρήθηκαν στην πραγματικότητα, η δοκιμή δεν παρείχε καμία καταφατική εμπειρική βάση για να συμπεράνουμε ότι η συνολική κλινική ισορροπία ευνοούσε τον εμβολιασμό.

Το κρίσιμο σημείο είναι ότι αυτό το συμπέρασμα δεν εξαρτάται από την εκ των υστέρων γνώση. Προκύπτει από την ανασύνθεση των διαθέσιμων στοιχείων όταν εκδόθηκε η πρώτη EUA — στοιχεία που ήταν διάσπαρτα στη δημοσίευση της κλινικής δοκιμής, στο Συμπληρωματικό Παράρτημά της και στα έγγραφα ανασκόπησης του FDA, αλλά ποτέ δεν συγκεντρώθηκαν σε ένα κοινό ποσοτικό πλαίσιο.

Πάνω από πέντε χρόνια αργότερα, η επανεξέταση αυτών των στοιχείων είναι απαραίτητη εάν θέλουμε να αποφύγουμε την επανάληψη των ίδιων λαθών όταν φτάσει η επόμενη έκτακτη ανάγκη δημόσιας υγείας. Μια έκτακτη ανάγκη μπορεί να δικαιολογήσει την ταχύτητα και την ανάληψη δράσης υπό συνθήκες αβεβαιότητας, αλλά δεν μπορεί να δικαιολογήσει την γενναιόδωρη καταμέτρηση αβέβαιων οφελών, ενώ παράλληλα να αγνοεί τις αβέβαιες βλάβες.

Ευχαριστίες

Ο συγγραφέας είναι ευγνώμων στον Δρ. Yaffa Shir-Raz και στον Δρ. Shay Zakov για τη βοήθειά τους στον εντοπισμό και την πλοήγηση στο υλικό που σχετίζεται με τη δοκιμή, συμπεριλαμβανομένων των σχετικών εγγράφων του FDA, και για τις στοχαστικές συζητήσεις τους σχετικά με την ερμηνεία των αποδεικτικών στοιχείων.

Η παρούσα επαναξιολόγηση βασίζεται επίσης σε προηγούμενες κριτικές αναλύσεις της κεντρικής δοκιμής (π.χ. ^11-16). Αυτές οι εργασίες εξέτασαν συμπληρωματικές πτυχές των στοιχείων (π.χ., την ερμηνεία και το κλινικό εύρος των ευρημάτων αποτελεσματικότητας, τη διάκριση μεταξύ σχετικών και απόλυτων επιδράσεων και τα αποτελέσματα ασφάλειας και θνησιμότητας) και βοήθησαν στην ενημέρωση της παρούσας ανάλυσης.

Βιβλιογραφία

1. Ο γραμματέας του HHS, Κένεντι, υπογράφει τις λήξεις της δήλωσης εξουσιοδότησης χρήσης έκτακτης ανάγκης για την COVID-19. https://www.hhs.gov/press-room/hhs-ends-covid-19-emergency-use-authorizations.htmlΕνημερώθηκε το 2026. Πρόσβαση στις 7 Ιουλίου 2026.
2. Ophir Y. Μια ολοκληρωμένη επανεκτίμηση της σχέσης κινδύνου-οφέλους στην κεντρική δοκιμή εμβολίου COVID-19 της Pfizer-BioNTech. 2026:1–42. https://www.researchgate.net/publication/410683450_A_Comprehensive_Reassessment_of_the_Risk-Benefit_Balance_in_the_Pivotal_Pfizer-BioNTech_COVID-19_Vaccine_Trial. doi: 10.13140/RG.2.2.19594.84169.
3. Η Chung F. Pfizer δεν γνώριζε εάν το εμβόλιο για την Covid σταμάτησε τη μετάδοση πριν από την κυκλοφορία του, παραδέχεται στέλεχος. news.com.au. 2022. https://did.li/QVEgT. Πρόσβαση στον Αύγουστο 7, 2025.
4. Chemaitelly H, Tang P, Hasan MR, κ.ά. Μείωση της προστασίας του εμβολίου BNT162b2 κατά της λοίμωξης από SARS-CoV-2 στο Κατάρ. Ν Engl J Med. 2021, 385 (24): e83.
5. FDA. Άδεια έκτακτης χρήσης για το εμβόλιο Pfizer-BioNTech COVID-19: Υπόμνημα αναθεώρησης. Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA). 2020. https://www.fda.gov/media/144416/download. Πρόσβαση στις 19 Δεκεμβρίου 2025.
6. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του εμβολίου BNT162b2 mRNA covid-19. New England Journal of Medicine. 2020;383(27):2603–2615. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577. Πρόσβαση στις 29 Ιουνίου 2025. doi: 10.1056/NEJMoa2034577.
7. Thomas SJ, Moreira ED, Kitchin N, et al. Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του εμβολίου BNT162b2 mRNA covid-19 έως 6 μήνες. Ν Engl J Med. 2021;385(19):1761–1773. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2110345doi: 10.1056/NEJMoa2110345.
8. Ophir Y. Έσωσαν πράγματι εκατομμύρια τα εμβόλια για την covid; Εφημερίδα Μπράουνστοουν. 2025. https://brownstone.org/articles/did-covid-vaccines-really-save-millions/. Πρόσβαση στις 6 Σεπτεμβρίου 2025.
9. Ophir Y. Το τελευταίο τούβλο στην αφήγηση για την αποτελεσματικότητα του εμβολίου. Εφημερίδα Μπράουνστοουν. 2023. https://brownstone.org/articles/final-brick-vaccine-efficacy-narrative/. Πρόσβαση στις 20 Ιουνίου 2025.
10. Pfizer-BioNTech. Εμβόλιο Pfizer-BioNTech COVID-19 (BNT162, PF-07302048): Ενημερωτικό έγγραφο της συμβουλευτικής επιτροπής για εμβόλια και συναφή βιολογικά προϊόντα (VRBPAC) (ημερομηνία συνεδρίασης: 10 Δεκεμβρίου 2020). Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA). 2020. https://www.fda.gov/media/144246/download. Πρόσβαση στις 4 Φεβρουαρίου 2026.
11. Doshi P, Godlee F, Abbasi K. Εμβόλια και θεραπείες κατά της Covid-19: Πρέπει να έχουμε ακατέργαστα δεδομένα τώρα. BMJ. 2022;376:o102. https://www.bmj.com/content/376/bmj.o102. Πρόσβαση στις 18 Σεπτεμβρίου 2025. doi: 10.1136/bmj.o102.
12. Fraiman J, Erviti J, Jones M, et al. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ειδικού ενδιαφέροντος μετά από εμβολιασμό mRNA COVID-19 σε τυχαιοποιημένες δοκιμές σε ενήλικες. Εμβόλιο. 2022;40(40):5798–5805. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X22010283. doi: 10.1016/j.vaccine.2022.08.036.
13. Doshi P. Θα σώσουν ζωές τα εμβόλια κατά της covid-19; Οι τρέχουσες δοκιμές δεν έχουν σχεδιαστεί για να μας το πουν. BMJ. 2020;371:m4037. http://www.bmj.com/content/371/bmj.m4037.abstract. Πρόσβαση στις 7 Αυγούστου 2025. doi: 10.1136/bmj.m4037.
14. Olliaro P, Torreele E, Vaillant M. Αποτελεσματικότητα και αποτελεσματικότητα του εμβολίου COVID-19 - ο ελέφαντας (όχι) στο δωμάτιο. Το Lancet Microbe. 2021;2(7):e279–e280. https://www.thelancet.com/journals/lanmic/article/PIIS2666-52472100069-0/fulltext?utm_source=chatgpt.com. Πρόσβαση στις 15 Ιουλίου 2026. doi: 10.1016/S2666-5247(21)00069-0.
15. Benn CS, Schaltz-Buchholzer F, Nielsen S, Netea MG, Aaby P. Τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές εμβολίων COVID-19: Έχουν τα εμβόλια με αδενοϊό-φορέα ευεργετικά μη ειδικά αποτελέσματα; Επιστήμη. 2023; 26 (5). doi: 10.1016/j.isci.2023.106733.
16. Zakov S. Ανασκόπηση κλινικής δοκιμής εμβολίου κατά της covid-19 της Pfizer. 2022. https://pandata.org/covid-19-vaccine-trial-review/. Πρόσβαση στις 9 Ιουνίου 2025.